近年來(lái)，從2017年國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，到2019年新版《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》的頒布，以及2020年《藥品注冊(cè)管理辦法》的修訂及實(shí)施，國(guó)家出臺(tái)了諸多政策，持續(xù)深化藥品審評(píng)審批制度改革。
隨著法規(guī)制度的不斷完善，我國(guó)新藥上市速度明顯加快，藥品審評(píng)程序和審評(píng)時(shí)限發(fā)生了較大變化，特別是新冠肺炎疫情期間，審評(píng)審批加速程序成為藥品、疫苗及醫(yī)療器械快速上市的助推器，在全力保障疫情防控的同時(shí)，亦推進(jìn)了我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)。
當(dāng)前是“十四五”開局之年，亦是我國(guó)“兩個(gè)一百年”奮斗目標(biāo)承前啟后的歷史交匯期，在新發(fā)展格局下，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及監(jiān)管工作將面臨一系列新形勢(shì)、新機(jī)遇和新挑戰(zhàn)。
如何鼓勵(lì)藥物研發(fā)創(chuàng)新，加快創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)上市，提高創(chuàng)新藥可及性，不僅需要總結(jié)國(guó)內(nèi)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)還需借鑒國(guó)外科學(xué)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，以進(jìn)一步提升我國(guó)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化，更好地滿足新時(shí)代人民群眾對(duì)藥品安全和質(zhì)量的需求。本文旨在對(duì)比美中歐藥品審評(píng)審批加速政策，為我國(guó)藥品監(jiān)管改革的持續(xù)深入及藥品審批進(jìn)入快車道提供借鑒。
01

美國(guó)藥品審評(píng)審批加速政策

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）為加速創(chuàng)新藥上市，從臨床前到批準(zhǔn)上市全過程均設(shè)計(jì)了與各環(huán)節(jié)相匹配的加速通道，包括突破性療法認(rèn)定、加速審批、快速通道認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)。
1．突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation）突破性療法認(rèn)定于2012年頒布，旨在加速開發(fā)和審評(píng)治療嚴(yán)重、威脅生命的疾病的創(chuàng)新藥。
認(rèn)定資格：旨在治療嚴(yán)重、致命疾病或病癥，且初步臨床證據(jù)顯示單獨(dú)使用或者與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，可在一個(gè)或多個(gè)臨床重大終點(diǎn)上對(duì)現(xiàn)行療法有實(shí)質(zhì)改善的藥物。
審評(píng)“待遇”：（1）早期與FDA會(huì)晤、及時(shí)溝通以促進(jìn)高效的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（2）FDA高級(jí)官員參與的跨學(xué)科審評(píng)；（3）獲得滾動(dòng)式審評(píng)和優(yōu)先審批權(quán)。
審評(píng)時(shí)限：申辦者在提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的同時(shí)或之后任何時(shí)間提出申請(qǐng)，F(xiàn)DA必須在收到申請(qǐng)后60日內(nèi)決定是否認(rèn)定；審評(píng)時(shí)間可縮短約3個(gè)月，上市前的開發(fā)時(shí)間可減少2～3年。

圖1：2013－2020年FDA突破性療法藥品批準(zhǔn)數(shù)量來(lái)源：根據(jù)公開資料整理
2．加速審批（Accelerated Approval）加速審批于1992年建立，旨在加速批準(zhǔn)能滿足臨床需求（但目前未能滿足）的基于替代終點(diǎn)的藥物，是最具價(jià)值的藥物審批加速機(jī)制。截至2020年12月31日，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)253個(gè)基于替代終點(diǎn)的藥物。
認(rèn)定資格：（1）用于治療嚴(yán)重疾��；（2）相對(duì)于現(xiàn)有療法具有顯著優(yōu)勢(shì)；（3）具有改善替代終點(diǎn)或臨床終點(diǎn)的功效。
審評(píng)“待遇”：（1）基于II期臨床試驗(yàn)結(jié)果即可申請(qǐng)上市；（2）與FDA及時(shí)溝通以確保替代終點(diǎn)指標(biāo)可行性及驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)開展等問題；（3）申請(qǐng)資料必須經(jīng)過FDA事先審評(píng)。
3．快速通道認(rèn)定（Fast Track Designation）快速通道認(rèn)定于1997年設(shè)立，旨在加快或促進(jìn)新藥審批，通過加快藥物審評(píng)過程，促進(jìn)藥物的開發(fā)，提高藥物可及性。
認(rèn)定資格：擬用于治療大病、致命疾病或尚無(wú)有效療法的病癥，且具備能夠解決該疾病或病癥尚未被滿足醫(yī)療需求潛力的藥物。
審評(píng)“待遇”：（1）與FDA進(jìn)行更頻繁的接觸、溝通，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和生物標(biāo)記物等方面獲得更多指導(dǎo)；（2）符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求可獲得優(yōu)先審批權(quán)和加速批準(zhǔn)權(quán)；（3）滾動(dòng)式審評(píng)，即分階段遞交生物制品許可申請(qǐng)（BLA）或新藥申請(qǐng)（NDA）申報(bào)材料，無(wú)須待所有資料全部完成后再提交審評(píng)。
審評(píng)時(shí)限：申辦者在提交BLA或NDA的同時(shí)或之后任何時(shí)間均可提出申請(qǐng)，F(xiàn)DA必須在收到申請(qǐng)后60日內(nèi)決定是否認(rèn)定；審評(píng)可在NDA或BLA完成前啟動(dòng)，審批時(shí)限從提交最后批次的NDA或BLA之后才會(huì)開始計(jì)算。

圖2：2012－2020年FDA快速通道藥品批準(zhǔn)數(shù)量來(lái)源：根據(jù)公開資料整理
4．優(yōu)先審評(píng)（Priority Review）優(yōu)先審評(píng)計(jì)劃創(chuàng)建于1992年，旨在鼓勵(lì)企業(yè)開發(fā)針對(duì)疾病的新療法。
認(rèn)定資格：對(duì)嚴(yán)重病癥的治療、診斷、預(yù)防方面及提高新亞種群患者治療的安全性、有效性有顯著提高，且能改善嚴(yán)重預(yù)后的藥物。
審評(píng)“待遇”：（1）認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)高于快速通道或突破性療法；（2）給予特定治療領(lǐng)域或罕見熱帶病或罕見兒科疾病藥物認(rèn)定；（3）獎(jiǎng)勵(lì)優(yōu)先審評(píng)資格，縮短新藥進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間。
審評(píng)時(shí)限：申辦者在提交BLA或NDA的同時(shí)提出申請(qǐng)，F(xiàn)DA必須在收到申請(qǐng)后60日內(nèi)決定是否認(rèn)定，申請(qǐng)受理后6個(gè)月內(nèi)完成審評(píng)。

圖3：2015－2020年FDA優(yōu)先審評(píng)藥品批準(zhǔn)數(shù)量來(lái)源：根據(jù)公開資料整理 總體來(lái)看，F(xiàn)DA的4種新藥加速審評(píng)程序并非相互孤立，各種程序之間既存在差異又相互關(guān)聯(lián)。若一個(gè)新藥在開發(fā)及申請(qǐng)上市階段能夠同時(shí)獲得多種加速審評(píng)程序的認(rèn)定，則可顯著加速藥物研發(fā)及上市進(jìn)程。
02

歐盟藥品審評(píng)審批加速政策

歐洲藥品管理局（EMA）為提高藥物可及性，建立了多種藥物加速審評(píng)程序，主要包括優(yōu)先藥物審批、附條件上市許可、加速審評(píng)和適應(yīng)性審評(píng)，為一些公眾急需或具有特殊醫(yī)療優(yōu)勢(shì)的藥品上市提供了“綠色通道”。
1．優(yōu)先藥物審批（Priority Medicines，PRIME）優(yōu)先藥物審批于2016年啟動(dòng)，旨在加強(qiáng)對(duì)針對(duì)未滿足醫(yī)療需求的藥物開發(fā)的支持。該項(xiàng)自愿計(jì)劃的基礎(chǔ)是加強(qiáng)與預(yù)期藥物的開發(fā)人員進(jìn)行互動(dòng)及早期對(duì)話，以優(yōu)化開發(fā)計(jì)劃并加快審評(píng)速度，進(jìn)而加快藥物的可及性，幫助患者盡早從可能顯著改善其生活質(zhì)量的療法中受益。
認(rèn)定資格：可能比現(xiàn)有療法具有主要治療優(yōu)勢(shì)的藥物，或使沒有治療選擇的患者受益的藥物。
審評(píng)“待遇”：（1）在藥物開發(fā)初期，審評(píng)人員就與進(jìn)入該程序的申請(qǐng)人進(jìn)行及時(shí)和頻繁的溝通，幫助申請(qǐng)人擬定恰當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)方案，招募合適的受試者，最終提高臨床試驗(yàn)的成功率；（2）EMA指定專業(yè)人員與申請(qǐng)人溝通一切技術(shù)問題，并組建多學(xué)科專家小組為產(chǎn)品的總體研發(fā)方案和注冊(cè)策略提供指導(dǎo)；（3）符合要求的來(lái)自學(xué)術(shù)界或中小微型企業(yè)（SMME）的申請(qǐng)人亦可提交初步臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。 2．附條件上市許可（Conditional Marketing Authorization）附條件上市許可程序于2006年建立，其目的是在應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生緊急狀況時(shí)，可盡早讓公眾獲取未被完全證明藥效的藥物。
認(rèn)定資格：（1）用于治療、預(yù)防或診斷嚴(yán)重?fù)p害或危及生命的疾病的藥品；（2）預(yù)期用于緊急情況的藥品；（3）罕見病用藥。
審評(píng)“待遇”：（1）根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)和獲益平衡，在數(shù)據(jù)不完整的情況下仍批準(zhǔn)上市許可；（2）需要在上市后完成確證性臨床試驗(yàn)，有效期為1年，可根據(jù)更新的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行延續(xù)。 3．加速審評(píng)（Accelerated Assessment）加速審評(píng)程序于2004年建立，顯著減少了歐盟藥品審評(píng)時(shí)間。
認(rèn)定資格：預(yù)計(jì)具有重大公共衛(wèi)生利益或?qū)χ委焺?chuàng)新有重大意義的藥物。
審評(píng)“待遇”：與歐盟人用藥品委員會(huì)（CHMP）、藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）或高級(jí)治療產(chǎn)品委員會(huì)（CAT）及時(shí)溝通，討論加速審評(píng)提案，并可獲得包含在應(yīng)用程序中的數(shù)據(jù)包和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。
審評(píng)時(shí)限：申辦者在提交上市許可申請(qǐng)之前2～3個(gè)月提出申請(qǐng)，歐盟收到申請(qǐng)后于150天內(nèi)作出審評(píng)決定。
4．適應(yīng)性審評(píng)（Adaptive Pathways）適應(yīng)性審評(píng)是一種關(guān)于藥物研發(fā)和數(shù)據(jù)生成的科學(xué)概念，可讓患者盡早而逐步地獲得藥物。
認(rèn)定資格：醫(yī)療需求較大，且較難通過傳統(tǒng)方式收集數(shù)據(jù)的疾病治療手段。
審評(píng)原則：基于迭代開發(fā)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)和患者及衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)提前介入3個(gè)原則，從受限患者群體開始分階段審批，逐步擴(kuò)大到更廣泛的患者群體，從而基于早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（使用替代終點(diǎn)）來(lái)確認(rèn)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)－利益平衡。
總體來(lái)看，EMA從藥物研發(fā)的早期階段就為制藥企業(yè)提供了諸多政策支持，并創(chuàng)新監(jiān)管手段，加大針對(duì)醫(yī)療需求尚未滿足的患者的藥物研發(fā)支持，進(jìn)一步促進(jìn)了患者更早的獲得醫(yī)療需求大或具有治療優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥。
03

中國(guó)藥品審評(píng)審批加速政策

對(duì)標(biāo)美國(guó)和歐盟，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）基于中國(guó)國(guó)情建立了4條特殊審評(píng)通道，包括突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批和特別審批程序，在不同階段提高創(chuàng)新藥審評(píng)審批效能，加速創(chuàng)新藥研發(fā)。
1．突破性治療藥物突破性治療藥物審評(píng)政策的建立旨在鼓勵(lì)研究和創(chuàng)新開發(fā)具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥物。
適用范圍：（1）用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病的藥物；（2）對(duì)于尚無(wú)有效防治手段的，該藥物可以提供有效防治手段；（3）與現(xiàn)有治療手段相比，該藥物具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，即單用或者與一種或者多種其他藥物聯(lián)用，在一個(gè)或者多個(gè)具有臨床意義的終點(diǎn)上有顯著改善。申請(qǐng)人可以在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗(yàn)開展前申請(qǐng)適用突破性治療藥物程序。

圖4：突破性治療藥物審批流程來(lái)源：根據(jù)公開資料整理
2．附條件批準(zhǔn)附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批政策的建立旨在鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，加快具有突出臨床價(jià)值的臨床急需藥品上市。
適用范圍：（1）治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)證實(shí)療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值；（2）公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值；（3）應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

圖5：附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作流程來(lái)源：根據(jù)公開資料整理
3．優(yōu)先審評(píng)審批優(yōu)先審評(píng)審批政策的設(shè)立旨在解決有臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥和臨床急需的高水平仿制藥在“量”上的問題，配合解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓的問題。當(dāng)前，審評(píng)積壓?jiǎn)栴}基本解決，國(guó)內(nèi)臨床需求得到基本滿足，該程序更傾向于對(duì)具有明顯臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥的審批。
適用范圍：（1）未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)；（2）轉(zhuǎn)移到中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)；（3）使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢(shì)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)；（4）專利到期前3年的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和專利到期前1年的藥品生產(chǎn)申請(qǐng)；（5）申請(qǐng)人在美國(guó)、歐盟同步申請(qǐng)并獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗(yàn)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)；（6）在中國(guó)境內(nèi)用同一生產(chǎn)線生產(chǎn)并在美國(guó)、歐盟藥品審批機(jī)構(gòu)同步申請(qǐng)上市且通過了其現(xiàn)場(chǎng)檢查的藥品注冊(cè)申請(qǐng)；（7）在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥（含民族藥）注冊(cè)申請(qǐng)；（8）列入國(guó)家科技重大專項(xiàng)或國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的新藥注冊(cè)申請(qǐng)。

圖6：優(yōu)先審評(píng)審批工作流程來(lái)源：根據(jù)公開資料整理
4．特別審批特別審批政策的建立旨在有效預(yù)防、及時(shí)控制和消除突發(fā)公共衛(wèi)生事件的危害，保障公眾身體健康與生命安全。
適用范圍：存在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時(shí)以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，為使突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品盡快獲得批準(zhǔn)，NMPA按照統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學(xué)審批的原則，對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品進(jìn)行特別審批的程序和要求。對(duì)納入特別審批程序的藥品，可以根據(jù)疾病防控的特定需要，限定其在一定期限和范圍內(nèi)使用。

圖7：特別審批工作流程來(lái)源： 根據(jù)公開資料整理
總體來(lái)看，以往的藥品上市申請(qǐng)存在諸多限速環(huán)節(jié)，藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓嚴(yán)重，致使國(guó)內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)動(dòng)力不足。藥品審評(píng)審批加速政策的出臺(tái)，打破了以往的限速瓶頸，加速了藥物研發(fā)上市的進(jìn)程，切實(shí)提升我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新水平。
04

總結(jié)

圖8：美中歐藥品審評(píng)審批加速政策申請(qǐng)階段來(lái)源：火石創(chuàng)造整理
藥物研發(fā)、生產(chǎn)和流通的全球化進(jìn)程逐步加快，全球藥品審評(píng)審批體系正以資源共享且不斷趨同的態(tài)勢(shì)發(fā)展，我國(guó)的創(chuàng)新藥審評(píng)審批“綠色通道”既借鑒了“他山之石”，又基于既往經(jīng)驗(yàn)和中國(guó)國(guó)情，相信通過藥品監(jiān)管體系及藥品審評(píng)審批制度的不斷完善，中國(guó)的藥品審批標(biāo)準(zhǔn)將更接近國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，各類加速審批程序?qū)⒂辛χ�推中�?guó)醫(yī)藥創(chuàng)新能力的提高，加速推動(dòng)中國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)邁進(jìn)。