電影《我不是藥神》引發(fā)的關于醫(yī)療體制的討論與反思還在繼續(xù)，尤其是在創(chuàng)新藥上，關注點集中在新藥為什么這么貴，以及如何提升新藥的可及性上。

動脈網(wǎng)梳理了新藥研發(fā)的大致流程，并擬通過數(shù)據(jù)＋案例的方式還原新藥研發(fā)的成本結構。本文主要觀點是：

1、新藥研發(fā)大致分成4個階段，平均耗時10年以上，成功率不足1／10；

2、創(chuàng)新藥研發(fā)是藥企提升競爭力的重要方法，頭部跨國藥企平均研發(fā)／銷售收入占比超過20％；

3、國內案例揭示，國內藥企已擁有一定創(chuàng)新能力，創(chuàng)新藥擁有廣闊市場；

4、創(chuàng)新藥研發(fā)成本結構中，臨床試驗最“燒錢”，人員薪酬、設備成本次之，Ⅳ期研究成本亦不菲；

5、國內從政策到市場正在加緊“補課”，創(chuàng)新藥研發(fā)能力顯著提高，成果將在未來幾年逐步兌現(xiàn)。

新藥研發(fā)成功率不足1／10

新藥研發(fā)大致分為四個階段：藥物早期探索階段、臨床前研究階段、臨床試驗階段、審批上市階段。

藥物早期探索階段的主要工作包括目標疾病選擇、確定目標靶點、選定先導化合物、先導化合物優(yōu)化等。這一過程時間不定，一般而言，研發(fā)機構會在前人的基礎上進行研究，保證可行性。

臨床前研究階段的主要工作包括確定候選藥物，進行動物實驗，藥學藥理學研究等，這一過程通常耗時3－6年。

臨床試驗階段的主要工作包括Ⅰ－Ⅲ臨床試驗，醫(yī)學統(tǒng)計與數(shù)據(jù)分析等，這一過程通常耗時6－7年，以保證數(shù)據(jù)完整、準確。

有了積極的臨床試驗結果之后向藥監(jiān)部門進行報批，注冊生產(chǎn)并上市銷售，并需進行上市后Ⅳ期實驗，進一步驗證藥物的安全性、有效性、不良反應等。

新藥研發(fā)歷程

通常，一款藥物從研發(fā)到上市需要耗費十年以上時間，在四個階段的任一階段出現(xiàn)較大失誤，將推翻重來。

普遍來看，新藥研發(fā)四個階段中，臨床試驗階段淘汰率最高，其中Ⅰ期臨床成功率為65％左右，Ⅱ期臨床成功率為35％左右，Ⅲ期臨床成功率為20％左右，累算下來，臨床試驗階段的成功率不到10％。在如腫瘤等特定領域，新藥研發(fā)的成功率更低。

高研發(fā)投入是保持長期競爭力的唯一途徑

從全球數(shù)據(jù)看，高競爭力的跨國藥企研發(fā)投入亦相對較高。數(shù)據(jù)顯示，全球研發(fā)投入前十的藥企2017年研發(fā)／銷售收入占比基本在20％以上，最高達到45％。

2017年全球研發(fā)投入TOP10藥企

數(shù)據(jù)來源：公司公告，米內網(wǎng)，動脈網(wǎng)整理

從國內數(shù)據(jù)看，藥企研發(fā)投入相對較低，多數(shù)在7％以下，最高也僅為12．71％。

2017年國內研發(fā)投入TOP10藥企

數(shù)據(jù)來源：公司公告，米內網(wǎng)，動脈網(wǎng)整理

跨國藥企的全球競爭力與其高研發(fā)投入不無關系，持續(xù)的研發(fā)投入催生了高質量的藥物產(chǎn)出，誕生了“重磅炸彈”。某些藥企的一款藥物就能在全球實現(xiàn)超百億美元的銷售收入，并領先市場數(shù)年，為企業(yè)帶來的豐厚的利潤。

通過工業(yè)化、標準化的研發(fā)流程，跨國藥企實際上將新藥研發(fā)這一風險事件變成了“概率”事件。既然總有10％的成功率，那么只要一直投入，就總能不斷地產(chǎn)出優(yōu)質的創(chuàng)新藥。

不過，對風險的天然厭惡，也讓藥企在研發(fā)投入的結構和方式上出現(xiàn)了一些變化。首先，他們總是偏向于患病人群較多、治療周期長或者花費大的治療領域，比如腫瘤、心腦血管、抗感染等，而對一些罕見病、邊緣性疾病的需求視而不見。另外，針對同一靶點開發(fā)相似新藥或者改變藥物分子的晶型以繞過專利的方式也非常常見。

其次，合同研發(fā)的方式在醫(yī)藥研發(fā)中出現(xiàn)并興起，并通常按照“成果”付費的方式進行聯(lián)合開發(fā)。大藥企向合同研發(fā)組織（CRO）輸出其研發(fā)標準和流程，將固定的成本轉變?yōu)榭勺兊某杀�，并約定有成果之后進行聯(lián)合開發(fā)以獲得商業(yè)價值。

為新藥研發(fā)提供技術或管理支持的商業(yè)模式也開始出現(xiàn)，包括患者招募、實驗數(shù)據(jù)管理、真實世界研究等，這些都有助于降低新藥研發(fā)的成本，提升新藥研發(fā)的效率。

當然，更重要的是仿制藥的興起，仿制藥省去了前期藥物發(fā)現(xiàn)、臨床實驗的過程和資金成本，能夠提高成功率。從價格上來說，也易于被市場接受。以美國為例，仿制藥品占據(jù)了88％的處方量，滿足了政府醫(yī)保、商業(yè)保險公司對質優(yōu)價廉的藥物的需求。

另外，“老藥新用”的研究方向開始嶄露頭腳，通過對專利過期的藥物進行新適應癥或者幾種藥物聯(lián)用的方式發(fā)現(xiàn)新藥，也是一種低成本、高效率的新藥研發(fā)手段。

貝達藥業(yè)，創(chuàng)新藥企優(yōu)質樣本

上面講了創(chuàng)新藥的研發(fā)流程和頭部企業(yè)的創(chuàng)新投入，下面我們再看一個國內的案例——貝達藥業(yè)。這家藥企創(chuàng)新藥產(chǎn)品和業(yè)務較為單一，而且是上市公司，數(shù)據(jù)公開，可以詳細探討。

貝達藥業(yè)成立于2003年，由海歸博士團隊創(chuàng)建。其主要產(chǎn)品為�？颂婺幔▌P美納），�？颂婺嶂饕�適用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，可適用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯(lián)合化療。

�？颂婺嵊�2011年獲批上市，獲得了非常好的市場表現(xiàn)，2013、2014、2015年銷售收入依次為4．75、7．03、9．13億元，2016年銷售額突破10億元，銷量超過55萬盒。

貝達藥業(yè)2013－2017收入結構

數(shù)據(jù)來源：公司年報，動脈網(wǎng)整理

2016年11月，貝達藥業(yè)在創(chuàng)業(yè)板敲鐘，凱美納貢獻了98％以上的銷售收入，毛利率貢獻超99％�？梢岳斫鉃椋瑒P美納一款藥品助推貝達藥業(yè)上市。

貝達藥業(yè)2013－2017年凈利潤數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來源：公司年報，動脈網(wǎng)整理

2017年2月，埃克替尼進入國家醫(yī)保目錄，價格調整之后銷量增長42．87％，基本彌補了降價帶來的沖擊，實現(xiàn)了“以價換量”，全年實現(xiàn)銷售10．26億元。實際上，在進入國家醫(yī)保目錄之前，凱美納已在部分地方納入醫(yī)保報銷范圍，價格已經(jīng)作出調整。

�？颂婺峤�三年銷量情況

數(shù)據(jù)來源：公司年報，動脈網(wǎng)整理

2017年年報同時透露，自�？颂婺嵘鲜兄两窭塾嬩N售收入已達45．18億元，累計15．5萬名患者服用�？颂婺�。2018年一季度，埃克替尼銷售額同比增長20％以上，隨著各省醫(yī)保跟進，�？颂婺嵊型�繼續(xù)放量。

臨床實驗最“燒錢”，免費贈藥是大頭

作為A股市場第一家以創(chuàng)新藥為主營業(yè)務的上市公司，貝達藥業(yè)是研究國內創(chuàng)新藥企的一個優(yōu)質樣本。作為上市公司，其財務披露也比較詳實、準確，所以我們可以從貝達藥業(yè)招股書、年報、報批等材料中剖析新藥研發(fā)的成本結構。

藥審中心數(shù)據(jù)顯示，鹽酸埃克替尼片（凱美納）在2005年12月申請臨床，并于2006年6月獲批。

臨床試驗數(shù)據(jù)中心資料顯示，鹽酸�？颂婺崞瑢Χ喾N不同腫瘤患者，特別是非小細胞肺癌患者的I期、ⅡA期臨床研究在2007年11月獲浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，采用非隨機對照試驗方式設計實驗。在此實驗中，有多個組別共71人參與實驗。試驗于2009年12月結束。

同期，鹽酸�？颂婺崞�Ⅰ期研究還于2007年8月至2008年7月在北京協(xié)和醫(yī)院進行，共有兩個組別16人參與試驗。

�？颂婺嵩�2010年8月申請生產(chǎn)，2011年6月獲批。意即，前兩項臨床試驗數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，具備了獲批生產(chǎn)的條件。

業(yè)內人士估計，按行業(yè)通行的臨床患者招募、醫(yī)院補貼、藥品耗材等費用預估，�？颂婺嵘鲜星暗呐R床試驗成本在1．5億元左右。

除了臨床試驗成本外，藥物研發(fā)的成本還包括研發(fā)人員薪酬、前期研究、設備購置、廠房建設等，這些可以從招股書找到答案。

招股書顯示，貝達藥業(yè)2013年底的固定資產(chǎn)為8779萬元，2014年底為8627萬元，考慮到固定資產(chǎn)代表設備、廠房等投入，為一次性投入，則研發(fā)階段此項支出不會超過億元。

貝達藥業(yè)2013、2014年人員薪酬為1130萬、1388萬元，以五年研發(fā)周期計算，則累計研發(fā)人力支出為5000萬元左右。

所以，可以判斷，�？颂婺岬目傃邪l(fā)費用在2．5－3億元左右。其中，臨床研究最“燒錢”。

埃克替尼上市之后，還進行了免費用藥項目作為Ⅳ期研究的一部分，結合該IV期臨床研究，貝達藥業(yè)與中國醫(yī)藥工業(yè)科研開發(fā)促進會聯(lián)合開展了�？颂婺岷罄m(xù)免費用藥項目。

患者在連續(xù)自費使用�？颂婺�6個月之后，由該研究指定醫(yī)療中心的注冊醫(yī)生按照RECIST標準評估療效為有效的患者并通過�？颂婺岷罄m(xù)免費用藥項目辦公室審核，即可獲得埃克替尼后續(xù)免費用藥。數(shù)據(jù)顯示，累計進入免費用藥人數(shù)50440人，累計發(fā)藥2744281盒，這一數(shù)據(jù)比同期埃克替尼的銷售量還多，亦可看做重要成本。

招股書披露，2013年度至2016年1－6月，�？颂婺酙V期臨床免費用藥成本分別為873．14萬元、1688．22萬元、2581．65萬元及1624．64萬元，均已在發(fā)生當期進行了費用化處理。

以此計算，自上市以來，埃克替尼免費用藥項目總成本約為1億元左右，不過這并非將完全以Ⅳ期實驗成本計算，市場推廣亦是重要目的，所不同的是會計處理方式。

值得注意的是，�？颂婺岬耐�類產(chǎn)品吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）均有采取類似推廣項目，阿斯利康與中華慈善總會成立了易瑞沙慈善贈藥項目，于2007年正式啟動；羅氏與中華慈善總會開展了特羅凱慈善贈藥項目，于2008年啟動。

當然，埃克替尼的例子并不能完全代表創(chuàng)新藥的研發(fā)成本和研發(fā)結構。首先，其成藥理念對標吉非替尼和厄洛替尼，是“me too”的創(chuàng)新藥，而并非完全需要自己尋找靶點、從零開始做化合物篩選，所以其成本會相對低一些。另外，考慮到國內的人力成本、資源成本，�？颂婺岬目偝杀疽惨�相對低一些。

不過，從貝達藥業(yè)的案例，也可大致看出創(chuàng)新藥研發(fā)的主要成本和次要成本，以及成本結構，為新藥投資提供了對標的價值。

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼三大藥物比較

數(shù)據(jù)來源：用藥參考，藥智網(wǎng)，1藥網(wǎng)，動脈網(wǎng)整理

解決“藥神”難題：政策完善，產(chǎn)業(yè)跟進，資本助推

《我不是藥神》暴露出了國內創(chuàng)新藥供需不均衡的現(xiàn)狀。創(chuàng)新藥大多由跨國藥企開發(fā)，他們享有充分的定價權，即使是在全球執(zhí)行統(tǒng)一的定價，對于收入沒有發(fā)達國家高的中國患者而言，也會有不小的負擔，所以患者才會轉向低價的印度仿制藥。

為什么印度可以生產(chǎn)出價格低廉的仿制藥，與其醫(yī)藥政策環(huán)境不無關系，最主要的一條是專利強制許可，即原研廠商的藥品專利還未到期之前，印度政府即允許本國企業(yè)進行仿制，其目的是保障國民用藥，所以印度成了專利藥的“禁區(qū)”。不過由于專利保護制度、貿易規(guī)則等因素，我國雖然有此法律，卻從未執(zhí)行過。

解決“藥神”問題有三個途徑，第一是增強我們自己的創(chuàng)新藥研發(fā)能力，以本土企業(yè)的成本優(yōu)勢和競爭優(yōu)勢，能夠提供更好的創(chuàng)新藥產(chǎn)品；第二是把跨國藥企的創(chuàng)新藥價格降下來，包括關稅、增值稅、價格談判等；其三是完善社會保障制度，如醫(yī)保的大病救助、商業(yè)保險以及慈善贈藥等。

實際上，這三方面也確實我們正在做的。比如藥審改革，從“解決積壓”向“鼓勵創(chuàng)新”轉變，創(chuàng)新藥可以進綠色通道，優(yōu)先審評審批；再比如鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新，包括實行MAH制度，臨床試驗機構改為備案制，國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)認可、藥品專利鏈接制度、鼓勵CRO、CMO發(fā)展等政策及措施，為創(chuàng)新藥發(fā)展提供了配套支持。

降低創(chuàng)新藥價格方面，包括醫(yī)保談判“以價換量”；同時，我國從5月1日起執(zhí)行抗癌藥“零關稅”；6月20日，國務院常務會議又確定了加快已在境外上市新藥審批、落實抗癌藥降價措施、強化短缺藥供應保障等措施。

政策完善，產(chǎn)業(yè)跟進，以恒瑞醫(yī)藥、復星醫(yī)藥、石藥集團、科倫藥業(yè)、天士力、貝達藥業(yè)等為代表的龍頭企業(yè)在積極布局創(chuàng)新藥，藥審中心的數(shù)據(jù)顯示，目前已經(jīng)有近80個創(chuàng)新藥進入Ⅲ期臨床或生產(chǎn)申報階段，覆蓋抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)、糖尿病等領域，包括最前沿的pd－1／pd－1類藥物。

資本層面看，從2013／2014年以來，VC／PE資本進入創(chuàng)新藥領域進入持續(xù)增長期。動脈網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2014年以來國內新藥領域發(fā)生融資323起，涉及金額約320億元，平均單筆融資金額接近億元，也催生了信達、盟科、歌禮、再鼎、百濟神州這樣的頭部企業(yè)。

政策完善，產(chǎn)業(yè)跟進，資本助推，國內創(chuàng)新藥正走在一條持續(xù)成長的道路上。未來，“藥神”這樣的另類英雄也會越來越少。