J Hematol Oncol:二甲雙胍增強(qiáng)三氧化二砷抑制肝內(nèi)膽管癌的作用
文章背景簡(jiǎn)介
BACKGROUND INTRODUCTION
膽管癌可分為肝內(nèi)、門(mén)周和遠(yuǎn)端膽管癌,是高致死率的疾病。肝內(nèi)膽管癌(ICC)是原發(fā)性肝癌的第二常見(jiàn)類(lèi)型,近幾十年來(lái),其發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。雖然ICC的治療可以采用手術(shù)切除、肝移植、全身化療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、射頻消融術(shù)等多種方法,但患者的預(yù)后仍然很差。
三氧化二砷(As2O3,ATO),是最具商業(yè)價(jià)值的砷化合物,同時(shí)也是最古老的毒物之一,無(wú)臭無(wú)味,外觀為白色霜狀粉末,故稱(chēng)砒霜。研究已經(jīng)證實(shí)ATO在體外和體內(nèi)都具有抗腫瘤活性,但單獨(dú)使用ATO治療并不能使患者獲益,如要達(dá)到所需治療劑量,則ATO的毒副作用風(fēng)險(xiǎn)又嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用。因此,需要開(kāi)發(fā)新的策略來(lái)增強(qiáng)ATO的抗腫瘤活性或逆轉(zhuǎn)耐藥性、減少所需劑量和ATO相關(guān)的副作用。
2017年,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的Sunbin Ling等人在《Journal of Hematology & Oncology》(IF=7.333,醫(yī)學(xué)1區(qū))發(fā)表了題為“Metformin potentiates the effect of arsenic trioxide suppressing intrahepatic cholangiocarcinoma: roles of p38 MAPK,ERK3, and mTORC1”的文章,對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了探究。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.細(xì)胞培養(yǎng)
2.實(shí)時(shí)細(xì)胞生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)
3.細(xì)胞活力檢測(cè)
4.細(xì)胞周期、凋亡和ROS檢測(cè)
5.蛋白質(zhì)免疫印跡
6.異種移植模型分析
7.免疫熒光
8.TUNEL檢測(cè)
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
三氧化二砷(ATO)是一種主要用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血。ˋPL)的中藥。對(duì)于實(shí)體腫瘤,雖然大量研究已經(jīng)證實(shí)ATO在體外和體內(nèi)都具有抗腫瘤活性,但單獨(dú)使用ATO治療并不能取得令人滿(mǎn)意的療效,且當(dāng)治療需要增加劑量(例如耐藥性)時(shí)其毒副作用則又嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用。不過(guò),值得注意的是,當(dāng)與其他藥物或放射療法聯(lián)合使用時(shí),ATO依然還是會(huì)顯示出具有可控毒性的治療效果。
二甲雙胍是一種廣泛應(yīng)用于世界各地的抗II型糖尿病治療藥物,同時(shí)也被認(rèn)為是一種有效的預(yù)防和治療癌癥的藥物。2013年,研究顯示二甲雙胍能夠抑制ICC細(xì)胞的生長(zhǎng)。流行病學(xué)研究報(bào)告顯示:在糖尿病患者中,使用二甲雙胍可使ICC風(fēng)險(xiǎn)降低60%。此外,研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能有效增強(qiáng)ICC細(xì)胞對(duì)索拉非尼、5-氟尿嘧啶、三氧化二砷(ATO)等化療藥物的敏感性。單用二甲雙胍治療ICC時(shí)療效并不算理想,但聯(lián)合常規(guī)化療則可提高療效。
結(jié)果:二甲雙胍和ATO通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)G0/G1細(xì)胞周期阻滯、增加細(xì)胞內(nèi)ROS,協(xié)同抑制ICC細(xì)胞增殖。二甲雙胍與ATO聯(lián)合治療可有效減少I(mǎi)CC異種移植模型中ICC的生長(zhǎng)。機(jī)制上,抗體陣列分析顯示ERK3在二甲雙胍和ATO處理后CCLP-1細(xì)胞中變化最大。蛋白質(zhì)免疫印跡結(jié)果證實(shí),二甲雙胍與ATO可協(xié)同抑制mTORC1,活化AMP活化蛋白激酶(AMPK),上調(diào)ERK3。二甲雙胍消除了ATO誘導(dǎo)的p38 MAPK的活化,該活性部分依賴(lài)于AMPK的活化。應(yīng)用SB203580或特異性siRNA抑制p38 MAPK,可以在二甲雙胍和ATO聯(lián)合處理的ICC細(xì)胞中促進(jìn)mTORC1的失活。p38 MAPK的激活可能是ICC對(duì)ATO耐藥的原因。盡管本文中并沒(méi)有對(duì)p38 MAPK與ERK3之間的關(guān)系做出明確的定義,但AMPK是ERK3的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的正向調(diào)節(jié)因子。EKR3過(guò)表達(dá)會(huì)通過(guò)失活mTORC1而抑制ICC細(xì)胞增殖,且ERK3的表達(dá)與ICC患者預(yù)后具有良好的相關(guān)性。
結(jié)論:二甲雙胍通過(guò)調(diào)控AMPK/p38 MAPK ERK3/mTORC1通路,增強(qiáng)三氧化二砷敏感,抑制肝內(nèi)膽管癌。ERK3是一種新的ICC預(yù)后預(yù)測(cè)因子,在ICC中發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用。
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