生命之所以生命，即有生就會有死。就像一臺汽車，造出來開了幾十萬公里以后，隨著機(jī)器會不斷磨損，最終是要報廢的。

人的細(xì)胞分裂的過程中其實(shí)在積累體細(xì)胞突變。積累到一定時候，自己的免疫系統(tǒng)和細(xì)胞系統(tǒng)之間的“江湖”越來越不和諧，最終人就得死亡了。

——浙江大學(xué)藥學(xué)院教授、藥理毒理與生化藥學(xué)研究生副所長 陳樞青

首部全景描述20世紀(jì)中國最后一批大師命運(yùn)的史詩巨著——《南渡北歸》三部曲是陳樞青最愛讀的書。

數(shù)往知來，從過去100年間民國時期大師的身上他依稀看到中國學(xué)者的未來。

而對關(guān)注醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的陳樞青來說，對自己的定位并不只是純學(xué)者。

資本市場助力

1977年高考恢復(fù)后，陳樞青開始參加高考、讀書，當(dāng)時覺得只要能夠找到一份工作的話，就很滿足了。

說起對市場最初的記憶，他提到一個時間節(jié)點(diǎn)“改革開放是1978年12月18號，在那之前還沒有市場可言�！�

陳樞青常問自己的一句話是“下一個目標(biāo)是什么？”自問爾后去行動。完成讀研的目標(biāo)后，他開始作出國的計(jì)劃，到美國后學(xué)習(xí)到技術(shù)后又思考學(xué)術(shù)的問題——如何才能服務(wù)到產(chǎn)業(yè)。

“當(dāng)時到美國后，感覺國內(nèi)的整體醫(yī)療水平落后50～100年；現(xiàn)在差距5～10年。”

改革開放40年，資本的錢基本都投去造皮鞋、西裝、領(lǐng)帶，投進(jìn)去很快就會有產(chǎn)出，那時藥物投資是空想。

隨著競爭越來越激烈，民營資本逐步進(jìn)入到這個領(lǐng)域，使醫(yī)藥行業(yè)蓬勃發(fā)展。

以前人們會認(rèn)為基因測序測一次就夠，現(xiàn)在測序行業(yè)大大發(fā)展，必須要把新的測序儀建立起來。而現(xiàn)在的藥成本也越來越低，這跟資本的介入不無關(guān)系。

一個項(xiàng)目從萌芽到成功之間，如果資本不愿意投資，那這類項(xiàng)目暫時發(fā)展不會快。但如果他們愿意投的話，很快就能發(fā)展起來了。

在陳樞青看來，目前硬件上的步子邁得很大了，但軟件還跟不上，很先進(jìn)的和很落后的情況并存，這不僅要靠人引導(dǎo)，更需要整個社會的成長力量。

陳樞青認(rèn)為，有創(chuàng)新型企業(yè)活不下去是正常現(xiàn)象，這本身就是一個篩選過程�！�10個企業(yè)出來，基本有5個會死掉�！庇锌赡苁琴Y本的問題，也可能是項(xiàng)目的問題。

資本是波浪形，時緊時松。對投資人來說最為關(guān)鍵的是對項(xiàng)目的信心，投進(jìn)去錢將來會有收益，才會去投。

他認(rèn)為，能跑出來的企業(yè)分為幾種：能搞定資本部分；方向是對的；人是可靠的。天時地利人和都具備時才可能成功。

現(xiàn)在投資人可以說有企業(yè)家的氣魄，開始支持早期的項(xiàng)目，更多的人在做創(chuàng)新藥。不可置否，醫(yī)藥行業(yè)還是需要更多外界的力量參與進(jìn)來。

陳樞青舉例道：同樣是PD1抗體，美國賣17000元，國內(nèi)現(xiàn)在也在研發(fā)抗體可以賣6000元，充分競爭后可能1000元就夠了。

當(dāng)用的人就多了，做的藥就多了，這樣的良性循環(huán)會使原來的陌生會逐步變成一個嫻熟的領(lǐng)域。

由基因決定的疾病

很多人認(rèn)識陳樞青，是緣于他寫的《精準(zhǔn)醫(yī)療》一書。

他認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療是比個體化醫(yī)療更重視“病”的深度特征和“藥”的高度精準(zhǔn)性的高水平醫(yī)療。

2010年有一篇nature的文章發(fā)表，是把一個人的肺癌細(xì)胞和皮膚細(xì)胞拿出來全基因組測序進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)兩萬多個突變。

用兩萬多個突變和人類身上的30億個位點(diǎn)進(jìn)行比對，正是這些突變，讓這個細(xì)胞變成了癌細(xì)胞。

換而言之，一個癌細(xì)胞一輩子積累兩三萬個突變，其中有一些位置讓細(xì)胞變成了癌細(xì)胞，這個人就生死不復(fù)了。

事實(shí)上，一個基因位點(diǎn)就可以決定疾病，比如鐮刀狀紅細(xì)胞貧血。

肌營養(yǎng)不良癥（DMD）在五歲之前看不出有差異，但五歲之后肌肉開始萎縮，10歲以后要坐輪椅，一般活不到20歲。研究后發(fā)現(xiàn)是一個基因dystrophin發(fā)生突變造成了這種疾病。

事實(shí)上，關(guān)于“精準(zhǔn)醫(yī)療”的表述，最早可以追溯到2011年美國發(fā)表的《邁向精準(zhǔn)醫(yī)療》報告。這個概念是基于“人類發(fā)現(xiàn)了某些基因的改變可以導(dǎo)致某種疾病發(fā)生的機(jī)制�！�

2015年1月20日奧巴馬提出精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，之后在不到兩個月的時間，中國科技部也提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，為這個計(jì)劃投入600億。2016年以來，精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃成為我國重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃。

曾經(jīng)一度百度百科里用的是陳樞青給出精準(zhǔn)醫(yī)療定義的版本�！拔艺J(rèn)為要集中在基因組信息上，而國家版本把基因組、蛋白組、代謝組、表型組所有的組都寫上去了，這是最主要的差異�！�

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)被視為引領(lǐng)一個醫(yī)學(xué)新時代的話題，歷時三年這一話題依然是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。

陳樞青介紹，3年來國家已經(jīng)在精準(zhǔn)醫(yī)療上主要做了4個題目：組學(xué)上的研發(fā)、隊(duì)列的研究、數(shù)據(jù)的整合存儲和精準(zhǔn)化的技術(shù)方向建設(shè)。2016、2017、2018年三年分別列了60、37、6個項(xiàng)目，合計(jì)列了103個項(xiàng)目，總共花了13．4億。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)上，現(xiàn)在布局最廣、花錢最多的在隊(duì)列研究上，相當(dāng)于是在畫地圖，再配上藥物和治療方法，就可以精準(zhǔn)治愈疾病。

基因和疾病到底是什么樣的關(guān)系？為什么從基因組最先來？奧巴馬當(dāng)年提出，也是因?yàn)榛�因測序成本大幅度下降，而且已經(jīng)達(dá)到了可以進(jìn)入臨床的水準(zhǔn)。

從學(xué)術(shù)的角度來看，基因數(shù)據(jù)帶來的信息量巨大，它的穩(wěn)定性非常好，研究起來也比較容易。從基因做切入點(diǎn)的話，是可以最先實(shí)現(xiàn)突破的。

在醫(yī)院會看到這樣的情況：兩個患者得一樣的病、住同樣的病房、吃同樣的藥，一個好了，出院了，另一個越來越重，死了。為什么？這是由很多基因決定的，這些基因有疾病易感基因，有癌基因、抑癌基因、代謝酶基因、免疫基因。

“這些基因和版圖正在我們的研究之中，數(shù)據(jù)一天比一天更多。”陳樞青認(rèn)為基因是這一波精準(zhǔn)醫(yī)療里最能走進(jìn)臨床的一種存在。

陳樞青引用他們實(shí)驗(yàn)室經(jīng)常說的一句話來說明基因的差異：社會強(qiáng)調(diào)人人平等，而醫(yī)院要強(qiáng)調(diào)個體差異，人天生是有差異的。

目前基因組上更重要的差異是生殖系突變，來源于爹媽給的第一個細(xì)胞，所以這個細(xì)胞繁衍出來的所有細(xì)胞都帶有自己的突變，一生一世帶著，這就是天生先天的。

而另一類叫體細(xì)胞突變，這是學(xué)術(shù)界之前很少關(guān)注的，但現(xiàn)在越來越重視。這是一輩子生活期間，跟環(huán)境接觸中漸漸生出來的突變，在局部的某些細(xì)胞上。

拿抽煙來說，抽進(jìn)去幾千種化合物，不斷和肺結(jié)合，攻擊DNA，產(chǎn)生突變。這種突變的數(shù)量慢慢積累到一定時發(fā)生一定的組合，這個人就變肺癌了。而有的人可能代謝能力強(qiáng)，免疫功能好，他不得腫瘤。

這樣考慮的話，無菌性炎癥帶來的糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化，全部都是體細(xì)胞突變所決定的。

認(rèn)識到這一點(diǎn)以后，可以想象接下去精準(zhǔn)醫(yī)療在基因水平上還有很多事情可做。

基因測序帶來精準(zhǔn)診斷

基因測序已經(jīng)有的應(yīng)用和即將有的應(yīng)用主要分為幾類：

第一類，在醫(yī)院里普遍做的是唐氏篩查。這是21－三體綜合征，第21對染色體比正常人多出一條，這與母親生孩子的年齡相關(guān)，年齡越大，比例越高，高到40多歲的時候，每46個孩子里會有一個孩子是這種情況。

染色體三體如果檢測到是先天異形的基因可以選擇終止妊娠，這種情況如果讓孩子出生，會成為父母一輩子的負(fù)累。目前已經(jīng)有醫(yī)院推廣進(jìn)行檢測。

第二類，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）可以讓一個遺傳病在胚胎期結(jié)束，從整個家族里面阻斷掉。比如沙皇得血友病，在現(xiàn)在這個年代完全可以把疾病規(guī)避掉。

第三類，腫瘤患者的伴隨診斷。在臨床上，現(xiàn)在腫瘤的分子靶向藥物必須看突變來使用。有無突變就決定了這個藥可用或者不可用，否則用上去沒有效還耽誤時間。在這個領(lǐng)域里面，現(xiàn)在已經(jīng)有很多的公司在參與競爭。

諾貝爾獎PD1、PD－L1抗體能夠治愈一些腫瘤疾病，它的核心在于MHC遞呈9個氨基酸的抗原，這個抗原是突變型的抗原。如果這樣的突變多，PD－1抗體的療效就會好。這一類藥物，現(xiàn)在變得很火。

第四類，ctDNA的檢測。建立了一個非�；�礎(chǔ)的理論：腫瘤細(xì)胞死亡時，會把DNA釋放到血液里，通過血液活檢檢測到腫瘤細(xì)胞的突變特征。

腫瘤細(xì)胞突變多，免疫治療的療效就會好，突變少療效則差，直接可以從基因測序解決。這里面的核心就是T細(xì)胞能夠去識別腫瘤新生抗原。

“這也是我們實(shí)驗(yàn)室正在做的項(xiàng)目。現(xiàn)在是很活躍的被投資領(lǐng)域。我們經(jīng)過幾年的研究，產(chǎn)生了一種黑科技的方法。首先分析腫瘤樣本的體細(xì)胞突變。根據(jù)體細(xì)胞突變，設(shè)計(jì)一個個體化的疫苗對他進(jìn)行接種，對這個腫瘤病人有很大的幫助�！标悩星嗾f。

正常的食管能發(fā)現(xiàn)一堆突變，從食管癌的研究來看，說明這里有一個積累的過程。

基因治療的疾病差不多都是遺傳性疾病，全是罕見病，一個人一個模式、一種藥物。

一個藥批準(zhǔn)了賣一百萬，雖然挺貴，但實(shí)際上呢，可能只賣出去一份，這么多年，它實(shí)際上是虧本的。但是從人文角度來說是有價值的。

從社會學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來說，似乎可做可不做。所以，現(xiàn)在有很多罕見病的患者還得不到治療。

最關(guān)鍵的問題就是，社會是不是發(fā)展到有足夠的力量去關(guān)懷一個人，人道主義是不是高到這個地步了？

陳樞青認(rèn)為有五個問題值得思考：第一，人群細(xì)分，所有的藥物都是孤兒藥，一個藥救不了幾人。

第二，甚至一人一藥，專門為一個人做一個藥，直接涉及到監(jiān)管問題。

第三，監(jiān)管面臨全新局面，要安全、有效、質(zhì)量可控。一人一藥的話，用300個人做實(shí)驗(yàn)，恐怕不合倫理，所以需要有很多改變。

第四，醫(yī)療保健費(fèi)用面臨大幅度上漲。

第五，整個醫(yī)療行業(yè)將面臨顛覆性改變。

人類在向前走，人壽命的長度在不斷延展，從40歲～60歲再到60歲～80歲，下一個階段是80～120歲。

陳樞青開玩笑說：“以前在我這個年紀(jì)老早退休在家，現(xiàn)在還可以出來做報告。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，像我這個年紀(jì)的人，要么也能活到120歲，要么死在黎明前的黑暗。我們要盡量減少體細(xì)胞突變的積累。”

采寫丨楊慧林