微生物藥是指以微生物整體、部分實(shí)體，或以微生物初級代謝產(chǎn)物和次級代謝產(chǎn)物作為原料的藥物。這一類藥物的研究在近年掀起了一股投資熱潮，三年時間融資超過9.47億美元。在蓋茨基金會、Seventure Partners、OrbiMed、8VC等明星機(jī)構(gòu)，以及諾和諾德、BMS、武田等巨頭藥企先后入場后，國內(nèi)微生物藥的創(chuàng)投開始升溫。在2018、2019兩年間，共有8起融資，總計金額超過4000萬美元。

古有云，六經(jīng)為川，腸胃為海。其實(shí)中國在2000多的年前就有了將微生物作為藥物的記載。東晉時期，葛洪《肘后備急方》（也稱《肘后方》）記載，用人糞清治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱并瀕臨死亡的患者。李時珍所著《本草綱目》（1596年出版），記載用人糞治病的療法多達(dá)二十多種。

2000多年后的今天，隨著生物科技的發(fā)展，曾經(jīng)的糞便入藥技術(shù)也在不斷成熟，浴火重生，被賦予了一個全新的名字“糞菌移植”。此項技術(shù)在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染、頑固性便秘等腸道疾病中有突破性進(jìn)展，相關(guān)的藥物不斷被FDA授予“孤兒藥”、“突破性藥物”等稱號。另一面，腸道微生物與腫瘤免疫相關(guān)性的研究重磅頻出，腸腦軸機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，微生物在疾病治療中的應(yīng)用研究被推向高潮。

今年，在第一次盤點(diǎn)中，我們搜集了這一領(lǐng)域近3年的投融資數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)回顧微生物藥領(lǐng)域近年的發(fā)展。

DNA是生物遺傳的密碼，但DNA的定義不僅僅是指我們?nèi)祟愖约旱腄NA，還包括了與我們共生的、成千上萬的微生物。這些微生物可能在我們的皮膚上，可能是在腸道中，也可能是在我們所吃的食物中，在任何我們能想象到的地方。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，科學(xué)家開始更全面、更深度的研究微生物在我們生活中扮演的角色。過去十年中，與微生物相關(guān)的研究成果豐富，原來不止炎癥，神經(jīng)性疾病、代謝性疾病、甚至癌癥都受到微生物的影響�；�于這些關(guān)聯(lián)，科學(xué)家們開始嘗試可以通過微生物來診斷甚至是治療某些疾病，包括腸道炎癥、糖尿病、自閉癥、艾滋病、癌癥。

我們一共收集了28家企業(yè)，他們共計完成了47次融資，按照項目名稱、創(chuàng)辦時間、地理位置、融資歷程進(jìn)行了盤點(diǎn)，數(shù)據(jù)截止到2019年11月（不含融資信息不明確的）。這些企業(yè)的研究主要聚焦在胃腸道疾病、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤免疫方向。

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2013年企業(yè)數(shù)量出現(xiàn)增長

2013年之前，微生物藥物相關(guān)的企業(yè)數(shù)量增長都相對平緩，企業(yè)數(shù)量相對較少。但在2013年之后，新增企業(yè)數(shù)量開始出現(xiàn)高峰。從時間節(jié)點(diǎn)來看，或許是受到了微生物相關(guān)研究計劃的推動。

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自2003年人體基因組計劃宣告完成起，微生物組計劃就隨之提上了研討日程。但直到2007年，美國才提出了第一個人類微生物組計劃HMP。HMP由NIH發(fā)起，對300個志愿者全身各個部位微生物進(jìn)行了測序，共計耗資1.2億美元。2013年，HMP計劃正式完成，該計劃總共破解了3000種微生物的全基因組，初步建立了人體共生微生物的參考數(shù)據(jù)庫。

2008年，歐盟緊隨其后發(fā)起了MetaHIT，即人體腸道宏基因組計劃。這是由歐盟第七框架計劃(FP7)資助的子項目之一，致力于建立人腸道微生物基因與人體健康和疾病的關(guān)系。與人類微生物組計劃不同，人類腸道宏基因組計劃并非由一個國家完成，而是由8個國家、14個機(jī)構(gòu)共同參與。該計劃截至到2012年6月30日，總計投資2200萬歐元，確定了腸道微生物的330萬個基因，提出了3種腸型的概念。

這兩個計劃是腸道菌群研究的開山鼻祖，此后美國、巴西等國陸續(xù)開展了國家微生物組計劃。雖然此前已經(jīng)有一些相關(guān)的研究，但真正引爆行業(yè)，還要從這兩個計劃開始。也是從2013年開始，微生物藥的初創(chuàng)公司數(shù)量開始出現(xiàn)增長。

這些微生物組學(xué)計劃也揭示了諸多微生物與疾病之間的關(guān)聯(lián)，比如炎癥性腸病IBD、糖尿病等。不過真正讓微生物組學(xué)受到制藥界的關(guān)注還要從2015年《Science》的兩篇文章說起。

兩篇重磅研究顯示，腫瘤患者腸道微生物組成，可能影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫療法的療效。其中，法國Gustave Roussy癌癥研究所的研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4抗體治療的T細(xì)胞應(yīng)答，與腸道中多形擬桿菌（B.thetaiotaomicron）和脆弱類桿菌（B. fragilis）相關(guān)。在接受抗生素處理的無菌小鼠中，體內(nèi)腫瘤對CTLA-4抗體療法幾乎沒有反應(yīng)。脆弱類桿菌移植，可增強(qiáng)CTLA-4抗體療法的抗腫瘤活性（Science.2015, 350: 1079-1084）。美國研究者Gajewski等用類似方法揭示，雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的存在有利于PD-L1抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用。

彼時，PD-1免疫抑制劑已經(jīng)受到了業(yè)界廣泛關(guān)注，兩項研究發(fā)表后引起學(xué)界關(guān)注。這一年，微生物藥企業(yè)的年新增企業(yè)數(shù)量出現(xiàn)了峰值。

盡管也有學(xué)者認(rèn)為只是小鼠實(shí)驗(yàn)，不能佐證腸道微生物會影響免疫治療效果。但腫瘤免疫治療的熱潮也的確帶動了微生物藥物的發(fā)展。到了2018年，《Science》已經(jīng)發(fā)表了第五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療研究文章，其中2018年1月9日更是以微生物-腫瘤免疫文章作為了封面。至此，微生物-腫瘤免疫的發(fā)展已經(jīng)勢不可擋。

小而精的科技型公司

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從企業(yè)規(guī)模來看，大部分公司的規(guī)模在50人以下。小規(guī)模運(yùn)營成為了微生物制藥企業(yè)的主旋律，從這里也可以推論，目前這一類公司主要還是由技術(shù)驅(qū)動。另一面也說明微生物藥產(chǎn)業(yè)還處于早期階段，產(chǎn)業(yè)研發(fā)階段，并未涉及到市場化。

少量公司上市

從融資輪次來看，大多數(shù)企業(yè)集中在A、B、C輪之間。這一階段正是企業(yè)高速發(fā)展的階段，誕生了多家炙手可熱的新銳公司。

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另外也有一部分企業(yè)被并購或是上市。其中，BiomX Ltd被Chardan的分支機(jī)構(gòu)贊助的SPAC并購，并購后的公司叫做BiomXInc，市值約為2.54億美元。合并后新公司的普通股已于2019年10月29日在紐約證券交易所開始交易，IPO募集到的資金將為BiomX提供增長資金，以支持該公司的產(chǎn)品線。目前，BiomX用于痤瘡的皮膚產(chǎn)品最近已進(jìn)入臨床測試，該公司的IBD候選藥物有望在2020年進(jìn)入臨床。

Kaleido BioSciences與2015年在美國馬塞諸塞州成立，目前團(tuán)隊規(guī)模超過100人。完成1.644億美元融資后，Kaleido BioSciences于2019年1月11日提交了招股申請書，并通過IPO募資再獲得1億美元融資。公司在2019年2月28日登陸納斯達(dá)克，目前市值2.62億美元。

位于香港的Aptorum成立于2010年9月，其產(chǎn)品處于臨床前階段。Aptorum正在神經(jīng)病學(xué)、傳染病、胃腸病學(xué)、腫瘤學(xué)和其他疾病領(lǐng)域開展治療和診斷項目（包括尋求使用天然物質(zhì)提取物或衍生物治療疾病的項目)，公司于2018年12月在納斯達(dá)克上市，目前市值約4.49億美元。

潮流風(fēng)向：哪些疾病研究最受關(guān)注？

從肺炎、感染性腹瀉，到糖尿病、非酒精性脂肪肝、克羅恩病、過敏、抑郁癥、阿爾茲海默、腫瘤，隨著研發(fā)的深入，人們發(fā)現(xiàn)幾乎所有的疾病都或多或少與腸道微生物存在關(guān)聯(lián)。那么，在諸多的相關(guān)疾病之間，哪些疾病的治療研究最受關(guān)注呢？

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通過對融資總額和參與企業(yè)數(shù)量的分析，我們認(rèn)為答案是胃腸道疾病、代謝性疾病和腫瘤免疫的研究。

胃腸道疾病

這是所有疾病研究中，胃腸道疾病與腸道微生物的關(guān)聯(lián)最為直接。在胃腸道出現(xiàn)炎癥時，人們通常會接受抗生素或是類固醇的治療，來殺死導(dǎo)致炎癥的微生物。但與此同時，抗生素和類固醇的攝入也可能會帶來負(fù)面影響，對腸道菌群結(jié)構(gòu)帶來破壞。隨著對腸道微生物的研究逐漸深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，即便不服用上述藥物，也可以對腸道微生態(tài)進(jìn)行調(diào)整。

比如Finch Therapeutics公司，其產(chǎn)品CP101就是通過口服一種含有多種微生物群的口服膠囊來恢復(fù)體內(nèi)細(xì)菌菌落的平衡。其針對預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。另外，針對一些發(fā)病機(jī)制尚不明確，且尚無有效治療方案的胃腸道疾病，微生物菌群藥物也給了研究人員新的思路。

以炎癥性腸�。↖BD）為例，這是一類累及回腸、直腸、結(jié)腸的特發(fā)性腸道炎癥性疾病。IBD包括了潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩�。–D），大多患者在35歲之前被確診，其癥狀可伴隨終身。針對這一類疾病，目前臨床現(xiàn)有藥物僅起到緩釋作用，這一類疾病的患者群體已經(jīng)超過350萬。IBD會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

在人類基因組計劃于2003年完成后，出現(xiàn)了許多與IBD相關(guān)的重要發(fā)現(xiàn)，包括超過200個遺傳易感性位點(diǎn)的鑒定及腸道菌群的相關(guān)研究。2013年，HMP第二階段啟動，Curtis Huttenhower團(tuán)隊研究了IBD與微生物宿主相互作用的動態(tài)變化，他們通過對IBD患者和健康人群的微生物組與免疫反應(yīng)的對照研究，觀察不同群體之間腸道菌落的差異。該文章為《Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases》（IBD的微生物多組學(xué)研究），是HMP2階段成果的第一篇。

隨著研究的深入，人們對IBD的發(fā)病機(jī)制和治療研究取得了新的進(jìn)展，如發(fā)現(xiàn)病人從血清到組織的抗TNF錯配；英夫利昔生物類似藥能顯著改善IBD病人的生活質(zhì)量；脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞成為克羅恩病人肛瘺的治療新選擇……

2017年Keio大學(xué)Kenya Honda教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)被證明能夠加重IBD的病情�；�于這些結(jié)論，BiomX正在開發(fā)一種定制的噬菌體雞尾酒療法，旨在消除與IBD發(fā)作有關(guān)的專有細(xì)菌靶標(biāo)。另外，IBD相關(guān)的真菌研究成果也不斷涌現(xiàn)，為基于微生物治療的IBD研究奠定了基礎(chǔ)。

代謝性疾病

腸道是食物、藥物代謝吸收的主要場所，藥物和食物在通過腸道消化吸收后，通過人體血液循環(huán)到達(dá)全身。目前研究認(rèn)為， 在腸道的消化過程中，除了人體自身的蛋白酶以外，微生物以及微生物的代謝產(chǎn)物也影響著腸道吸收。進(jìn)入人體血液的小分子可能約有三分之一的物質(zhì)是由腸道菌群產(chǎn)生，這些物質(zhì)這些產(chǎn)物在機(jī)體免疫、代謝等重要過程中發(fā)揮著作用。大量研究揭示了腸道菌群與代謝性疾病之間的緊密聯(lián)系，其中二型糖尿病、非酒精性脂肪肝相關(guān)研究熱度最高。

2型糖尿�。═2D）是一種以血糖水平失衡、血脂譜改變和高血壓為特征的高度流行的代謝性疾病，諸多研究證據(jù)表明其與腸道微生物存在關(guān)聯(lián)。2013年在345例中國2型糖尿病患者中完成的"腸道微生物與宏基因組關(guān)聯(lián)分析(MGWAS)"研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病人群有著輕度的腸道菌群失調(diào)，一些常見的產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌基因豐度降低，多種機(jī)會性致病菌增多，厚壁菌和梭菌的比例顯著性減少。利用針對16rRNA的高通量測序技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，中國糖耐量正常人群相對于糖尿病前期人群而言，某些產(chǎn)丁酸細(xì)菌的豐度相對較高，2型糖尿病患者的擬桿菌豐度較正常糖耐量，以及糖尿病前期患者的豐度顯著提高。

一項來自歐洲的MGWAS分析專門針對絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者，研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌屬中的4種乳酸菌，以及某些梭菌屬中的細(xì)菌豐度增加，同時伴有至少5種梭菌的豐度降低。一些研究報告指出腸道微生物群生態(tài)失調(diào)是T2D胰島素抵抗得以快速進(jìn)展的一個因素，約占所有糖尿病病例的90%。腸道微生物群生態(tài)失調(diào)可重塑T2D患者腸道屏障功能和宿主代謝和信號傳導(dǎo)途徑，其直接或間接地與T2D中的胰島素抗性相關(guān)。

同樣受到腸道菌群影響的還有非酒精性脂肪肝，這種疾病是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，往往發(fā)生在超重的人群中。其病理表型廣泛，從脂肪變性(SS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)到終末期肝病或肝硬化。臨床實(shí)踐表明，NAFLD不僅是一類獨(dú)立的肝臟疾病，而且還與代謝綜合征密切相關(guān)。一些研究者認(rèn)為出生時的腸道微生物組成可能會影響非酒精性脂肪肝的發(fā)展。腸道菌群紊亂及腸黏膜屏障功能障礙可引起腸源性內(nèi)毒素吸收，增加肝臟負(fù)擔(dān)。通過激活Toll樣受體、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體等途徑，這些功能障礙最終可能誘發(fā)慢性炎癥，促進(jìn)胰島素抵抗、NAFLD和代謝綜合征的發(fā)生與發(fā)展。

腸道菌群紊亂還會影響腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，改變機(jī)體的能量代謝，造成體內(nèi)脂肪過度積累，促進(jìn)肥胖、NAFLD和代謝綜合征的發(fā)生與發(fā)展。

基于這些研究，一部分企業(yè)認(rèn)為通過對腸道微生物結(jié)構(gòu)的調(diào)整和重塑，可以對包括2型糖尿病、非酒精脂肪肝在內(nèi)的代謝性疾病進(jìn)行干預(yù)。Kallyope、Enterome、Kaleido BioSciences等8家公司開展了不同程度的研究，這些技術(shù)公司的成果突破也吸引了諾和諾德、武田等一眾大藥企與之合作。

腫瘤免疫

另外受到關(guān)注的還有腸道菌群與腫瘤免疫機(jī)制的相關(guān)研究，這一領(lǐng)域的研究可謂是自帶光環(huán)。一方面權(quán)威雜志上頻頻出現(xiàn)重磅文章，其相關(guān)機(jī)制的研究也吸引了眾多一流高校和學(xué)者。其中，哈佛大學(xué)就有專門設(shè)立微生物和免疫學(xué)院系，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院前副院長丹尼斯·卡斯帕、腫瘤免疫學(xué)奠基人阿琳·夏普均有相關(guān)研究項目。

研究發(fā)現(xiàn)，PD-1免疫療法的效果可能與患者的腸道菌群正常與否有關(guān)�！禨cience》的其中一篇重磅就顯示，給予小鼠有益菌，能夠提高同劑量抗PD-L1治療癌癥的效果，這是因?yàn)橐嫔�菌�?lián)合治療能增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞啟動，并增強(qiáng)在腫瘤微環(huán)境聚集的樹突狀細(xì)胞的功能。另外，研究發(fā)現(xiàn)，與未處理組（腸道菌群正常）相比較，用復(fù)合廣譜抗生素（氨芐青霉素+黏菌素+鏈霉素）殺死患MCA-205肉瘤和黑色素瘤小鼠體內(nèi)的腸道菌群，再用PD-1單獨(dú)治療或PD-1聯(lián)合CTLA-4聯(lián)合治療，抗腫瘤作用和存活率顯著降低。

相比前兩類疾病研究，腸道菌群與腫瘤免疫機(jī)制研究廣受關(guān)注的原因之一可能是受到PD-1藥物本身的影響。全球?qū)δ[瘤治療研究的關(guān)注熱度自不必多數(shù)，PD-1抑制劑在諸多抗腫瘤藥物脫穎而出，被稱為“神藥”。與PD-1藥物捆綁，腸道菌群與腫瘤免疫機(jī)制研究的熱度必然不會太低。

PD-1藥物的一個缺點(diǎn)就是應(yīng)答率太低，人們嘗試將PD-1藥物與化放療、靶向藥物聯(lián)用，其中一個目的也是希望能夠提升應(yīng)答率。腸道菌群與免疫機(jī)制之間的關(guān)系的揭示，意味著人們對腫瘤免疫機(jī)制有了更進(jìn)一步的理解，腸道微生物將為PD-1藥物錦上添花�；�于這些研究，美國Azitra、Vedanta Biosciences、Kaleido BioSciences，中國的未知君、慕恩生物、一兮生物等一眾新銳開始在此布局。

2020年微生物藥物領(lǐng)域值得關(guān)注嗎？

答案是肯定的。

我們可以看到，目前海外企業(yè)的產(chǎn)品大部分也處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段，少數(shù)企業(yè)管線中有項目進(jìn)入三期臨床。相比化藥和生物藥的“跟隨創(chuàng)新”基調(diào)，微生物藥物與海外新銳之間的差距更小。這一領(lǐng)域或許如細(xì)胞治療領(lǐng)域一樣，是中國創(chuàng)新彎道超車的一個機(jī)會。

（數(shù)據(jù)來自動脈網(wǎng)知識庫）

從獲得融資的企業(yè)分布來看，美國仍然處于業(yè)界中心。Vedanta Biosciences、Finch Therapeutics、Kaleido BioSciences均完成了三輪融資。但在我們統(tǒng)計到的融資事件數(shù)量中，中國企業(yè)數(shù)量位居第二，三年內(nèi)共有7家企業(yè)完成融資。有趣的是，這些公司有一半以上來自廣東地區(qū)。這或許跟廣東地區(qū)的政策、人才和市場條件有關(guān)，如果您知道其中緣由，歡迎您與我們聯(lián)系。如開頭所講，受到海外市場的影響，中國市場的創(chuàng)投溫度已經(jīng)開始發(fā)生變化，籌謀需搶占先機(jī)。