SMYD3催化的MAP3K2賴氨酸甲基化與Ras致癌作用有關(guān)
文章背景簡(jiǎn)介
Ras是一種原癌基因,可引起大部分癌癥的發(fā)生。胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)就是一種由致癌基因Ras突變引起的癌癥,對(duì)54個(gè)人類KMT(賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶)基因在PDAC中表達(dá)水平的分析顯示:SMYD3與PDAC的相關(guān)性最為顯著,在一些Ras活性升高的癌癥中,SMYD3表達(dá)量增加,并且SMYD3蛋白的表達(dá)量隨著PDAC腫瘤的發(fā)展而增加。
PDAC產(chǎn)生于Ras信號(hào)激活后腺泡細(xì)胞分化為導(dǎo)管樣細(xì)胞的過(guò)程中。在此過(guò)程中,SMYD3可誘導(dǎo)胰腺特異性激活K-Ras的腫瘤。SMYD3是腺泡細(xì)胞形成導(dǎo)管所必需的。Ras通路的激活經(jīng)常發(fā)生在肺腺癌中,肺腺癌也是一種高SMYD3表達(dá)的癌癥。在成年Kras+/LSL-G12D小鼠氣管內(nèi)注射一種表達(dá)Cre重組酶(Ad-Cre)的腺病毒,導(dǎo)致在12周內(nèi)出現(xiàn)非典型腺瘤性增生(AAH)和肺腺瘤,相比之下,在Ad-Cre感染后16周、20周或更長(zhǎng)時(shí)間,缺乏SMYD3的小鼠比對(duì)照組小鼠產(chǎn)生明顯更小和更少的晚期腫瘤,表明SMYD3的缺失阻礙了從腺瘤到腺癌的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變。通過(guò)后續(xù)實(shí)驗(yàn),證明SMYD3的靶點(diǎn)為MAP激酶途徑的MAP3K2。細(xì)胞質(zhì)激酶MAP3K2會(huì)在多種應(yīng)激和有絲分裂刺激下被激活,并將信號(hào)傳遞給下游的MAP激酶成員(如ERK1/2和ERK5)。當(dāng)EGF用于激活人肺癌和胰腺癌細(xì)胞中的ERK1/2時(shí)也需要SMYD3的參與。
小劑量使用MEK1/2抑制劑曲美替尼會(huì)抑制Kras突變小鼠的pERK1/2水平和腫瘤病變的形成,足以阻斷SMYD3基因敲除后的腫瘤發(fā)生和ERK1/2磷酸化激活,表明SMYD3在腫瘤發(fā)生中可能與MEK1/2信號(hào)通路存在協(xié)同作用。
Pawel K. Mazur 等人,于2014年6月在《Nature》(IF=15.21,綜合性期刊 1區(qū))發(fā)表,題為“SMYD3 links lysine methylation of MAP3K2 to Ras-driven cancer ”。本篇文章主要以Ras信號(hào)激活的癌癥為主要實(shí)驗(yàn)對(duì)象,研究了SMYD3及MAP信號(hào)中主要成員MEK1/2和ERK1/2之間的關(guān)系。SMYD3可以使MAP3K2甲基化,MAP3K2的SMYD3甲基化與ERK1/2的磷酸化并無(wú)直接關(guān)系,以及PP2A的積累負(fù)反饋調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)程。
所用到的主要方法
(1)建立胰腺癌小鼠模型
(2)胰腺上皮組織塊的免疫熒光
(3)免疫組化
(4)免疫印跡分析
(5)癌細(xì)胞異種移植
文章主要內(nèi)容摘要
賴氨酸甲基化信號(hào)的解除已成為調(diào)控癌癥發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)常見(jiàn)病因,一些組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(KMTs)的抑制劑正被開(kāi)發(fā)為化療制劑。大量細(xì)胞質(zhì)甲基轉(zhuǎn)移酶,如SMYD3(SET和MYND結(jié)構(gòu)域蛋白3),在許多人類腫瘤中過(guò)度表達(dá)。然而,SMYD3調(diào)節(jié)腫瘤途徑的分子機(jī)制及其與體內(nèi)腫瘤發(fā)生的關(guān)系還不清楚。
本文發(fā)現(xiàn)SMYD3可以使MAP3K2甲基化而后增加了MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo),促進(jìn)Ras驅(qū)動(dòng)的癌變形成。利用小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)和肺腺癌(LAC)模型,分析表明降低SMYD3的催化活性可以抑制Ras信號(hào)途經(jīng)并降低腫瘤的發(fā)生。
本研究利用蛋白質(zhì)陣列技術(shù)鑒定出MAP3K2激酶是SMYD3作用的唯一靶點(diǎn)。在癌細(xì)胞系中,SMYD3介導(dǎo)的MAP3K2賴氨酸260處甲基化增強(qiáng)了Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)。MAP激酶途徑的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子PP2A磷酸酶復(fù)合物可與MAP3K2結(jié)合,這種蛋白間的相互作用會(huì)被甲基化所阻斷。本文結(jié)果闡釋了賴氨酸甲基化在癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)中的新作用,并確定了SMYD3在調(diào)節(jié)致癌Ras信號(hào)中會(huì)起到關(guān)鍵作用。
發(fā)表評(píng)論
請(qǐng)輸入評(píng)論內(nèi)容...
請(qǐng)輸入評(píng)論/評(píng)論長(zhǎng)度6~500個(gè)字
圖片新聞
-
金百澤科技亮相中國(guó)國(guó)際醫(yī)療器械博覽會(huì) | 盡顯醫(yī)療領(lǐng)域硬實(shí)力
-
進(jìn)階的新冠疫苗 又一個(gè)中國(guó)造
-
“AI醫(yī)療第一股”鷹瞳科技上市首日即破發(fā)
-
圓心科技登陸港股,“賣藥的生意”還好不好做?
-
十圖解讀2021年中國(guó)康復(fù)醫(yī)療行業(yè)現(xiàn)狀
-
醫(yī)藥流通數(shù)字化運(yùn)營(yíng)實(shí)現(xiàn)精細(xì)化飼養(yǎng)
-
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體新器官:將有助于癌癥治療
-
李飛飛入選美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院
最新活動(dòng)更多
-
11月19日立即報(bào)名>> 【線下論壇】華邦電子與恩智浦聯(lián)合技術(shù)論壇
-
11月25日立即預(yù)約>> 【上海線下】設(shè)計(jì),易如反掌—Creo 11發(fā)布巡展
-
即日-12.26火熱報(bào)名中>> OFweek2024中國(guó)智造CIO在線峰會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> 2024(第五屆)全球數(shù)字經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)大會(huì)暨展覽會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> 全數(shù)會(huì)2024中國(guó)人形機(jī)器人技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展大會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> OFweek 2024中國(guó)激光產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展峰會(huì)
- 1 南京殺出超級(jí)IPO:年入27億,華東第一
- 2 3 從巨額回購(gòu) 看石藥集團(tuán)的“三張”價(jià)值底牌
- 4 我國(guó)發(fā)現(xiàn)能強(qiáng)效抑制艾滋病病毒的納米抗體!
- 5 星形膠質(zhì)細(xì)胞為阿爾茨海默病治療帶來(lái)可能
- 6 決戰(zhàn)大模型,百度健康背水一戰(zhàn)
- 7 聯(lián)影醫(yī)療:貢獻(xiàn)超億元收入上演控制權(quán)迷局
- 8 2024年8月全球醫(yī)療器械創(chuàng)新成果進(jìn)展報(bào)告
- 9 從神州細(xì)胞崛起,看藥企的第一性原理
- 10 2024年中國(guó)醫(yī)療設(shè)備行業(yè)研究報(bào)告
- 高級(jí)軟件工程師 廣東省/深圳市
- 自動(dòng)化高級(jí)工程師 廣東省/深圳市
- 光器件研發(fā)工程師 福建省/福州市
- 銷售總監(jiān)(光器件) 北京市/海淀區(qū)
- 激光器高級(jí)銷售經(jīng)理 上海市/虹口區(qū)
- 光器件物理工程師 北京市/海淀區(qū)
- 激光研發(fā)工程師 北京市/昌平區(qū)
- 技術(shù)專家 廣東省/江門(mén)市
- 封裝工程師 北京市/海淀區(qū)
- 結(jié)構(gòu)工程師 廣東省/深圳市