“白天犯困，晚上精神”，似乎已成為當下越來越多年輕人的標準生物作息。追劇、吃瓜、游戲、夜宵……每每躺下真正準備入睡時都已是凌晨。

那么，這種“慢性自殺式”的生活作息真的只是我們自己決定的？其實并不是。

近日，來自加州大學圣克魯茲分校的研究人員及其合作者的一項最新研究表明，人體內(nèi)的基因突變也可能會打亂生物鐘，從而導致一種常見的睡眠障礙——睡眠相位延遲紊亂（delayed sleep phase disorder），也就會形成“晚睡晚起”的作息習慣，具有這種睡眠障礙的人往往直到深夜才入睡，當然對他們來說早起就變得更加困難了。

早在 2017 年，科學家就發(fā)現(xiàn)基因 CRY1 出現(xiàn)的一種特殊突變，可以通過改變維持人體日常節(jié)奏的生物鐘的一個關鍵成分而導致睡眠障礙。在最新的工作中，研究人員在進一步揭示了 CRY1 基因突變的分子機制，并為潛在的治療方案指明了方向。

他們在研究工作中揭示了導致睡眠障礙的基因突變的分子機制，并為潛在的治療方案指明了方向。
相關工作以“The human CRY1 tail controls circadian timing by regulating its association with CLOCK：BMAL1”為題，于 10 月 26 日發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of The National Academy of Sciences，PNAS）上。

（來源：PNAS）

論文作者之一、加州大學教授凱麗·帕奇（Carrie Partch）表示，“這種基因突變對人們的睡眠模式有顯著的影響。因此，在生物鐘中找出一種具體機制，將這種蛋白質的生化反應與人類睡眠行為控制聯(lián)系起來，是一個值得探索的方向�！�

這種突變十分普遍

多年來，帕奇一直在研究時鐘蛋白（clock proteins）的分子結構和相互作用。在今年早些時候發(fā)表的一項研究中，她的實驗室揭示了某些突變?nèi)绾瓮ㄟ^影響分子開關機制來縮短時鐘時間，從而使一些人極端喜歡早起的機制。

我們?nèi)粘Ｉ�理活動的每一個常規(guī)循環(huán)幾乎都是由細胞中時鐘蛋白的循環(huán)相互作用所驅動的。突變的生物鐘的基因產(chǎn)出的變異蛋白質會改變生物鐘的時間，導致睡眠障礙。有著較短的生物鐘周期的人會更容易早睡早起，反之，會導致人們晚睡晚睡。

帕奇表示，大多數(shù)已知的能改變生物鐘的突變都非常罕見。對于科學家來說，它們是了解生物鐘機制的重要線索，雖然一個特定的突變可能只影響百萬分之一的人。但與正�；�因突變不同的是，“夜貓子”基因似乎影響更廣——大約每 75 名歐洲后裔中就有一人產(chǎn)生了這種基因變異。

他還表示，目前尚不清楚這種特殊的突變對睡眠障礙有多大影響。睡眠行為很復雜，人們熬夜的原因多種多樣，生物鐘紊亂的原因也很難確定。因此，發(fā)現(xiàn)一種與睡眠障礙相關的相對常見的基因變異是一個驚人的進展。

“這種基因突變真的很普遍，盡管我們還需要深入了解生物鐘時間變長在睡眠延遲中的作用，但這一突變顯然是導致人類夜間行為的重要原因�！� 帕奇說。

如何起作用

這種突變會影響一種叫做隱花色素（cryptochrome）的蛋白質。隱花色素是對藍光敏感的一類黃素蛋白，它們存在于植物和動物中，隱花色素涉及植物和動物的晝夜節(jié)律，并且可能還涉及許多物種的磁場感測。雖然已有多項研究表明隱花色素的尾部影響晝夜節(jié)律，但其分子機制尚不清楚。

隱花色素是四種主要時鐘蛋白質之一。在這四種時鐘蛋白質中，兩種時鐘蛋白（CLOCK 和 BMAL1）形成一個復合體，啟動另外兩種蛋白（周期蛋白和隱花色素）的基因，后者結合后，會產(chǎn)生負反饋抑制第一對的活性，再減弱自己的活性，從而回歸初始狀態(tài)，以便再次開始循環(huán)。這個反饋回路是生物鐘的中心機制，驅動著全身基因活動和蛋白質水平的每日波動。

帕奇的實驗室發(fā)現(xiàn)，隱花色素突變導致轉運出的蛋白質“尾端”上有一小段基因是被遺漏的，這段缺失也進一步了隱花色素與生物鐘 BMAL1 復合體結合的緊密程度。

“被剪掉的區(qū)域實際上控制著隱花色素的活動，幫助構成一個長達 24 小時的生物鐘。如果沒有了它，隱花色素會和受體蛋白結合得更緊，從而不斷延長循環(huán)的時間，導致每天都會拉長時鐘的長度。” 帕奇解釋說。

這些隱花色素結合后產(chǎn)生的蛋白復合物有一個缺口，在缺口處缺失的尾段會在這里互相競爭并干擾復合物的其余部分的結合。帕奇解釋說，“復雜的結構和缺口的緊密程度決定了時鐘運行的速度�！�

“這告訴我們，我們應該尋找與隱花色素尾部具有相同作用的藥物�！�

目前，帕奇的實驗室正在做的就是這樣的工作，進行篩選分析，以識別與時鐘分子復合物口袋相結合的分子。

“我們需要把這個缺口的作用作為突破口，開發(fā)出能夠縮短睡眠障礙患者時鐘的療法。”