PD－1單抗以其廣泛的適用性和臨床價值，成為了近幾年醫(yī)藥行業(yè)的熱點(diǎn)話題。從2018年底開始，四款國產(chǎn)PD－1單抗陸續(xù)上市，逐漸宣告PD－1單抗首輪競爭的終結(jié)，產(chǎn)品適應(yīng)癥擴(kuò)張的軍備大戰(zhàn)正式開啟。與此同時，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)則開始關(guān)注另外一個問題：誰會是下一個PD－1？

很多人將希望寄托在另一個免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，CTLA－4身上，因?yàn)镕DA已經(jīng)伊匹單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）兩款產(chǎn)品獲美國FDA批準(zhǔn)上市。然而從目前為止的臨床情況和銷量上看，CTLA－4可能還難以接替PD－1的寶座地位。

2020年初，吉利德斥資49億美元收購了CD47單抗先驅(qū)Forty Seven，讓這一靶點(diǎn)再次轉(zhuǎn)熱；2020年下半年，天境生物與艾伯維就CD47單抗lemzoparlimab達(dá)成了總價值29．4億美元的全球戰(zhàn)略合作，直接將CD47靶點(diǎn)帶回了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的舞臺中央。在最近的SITC（癌癥免疫治療學(xué)會年會）2020上，接連幾家公司公布的CD47單抗臨床試驗(yàn)結(jié)果，我們距離CD47單抗的上市，似乎越來越近了。

CD47：下一個PD－1

CD47靶點(diǎn)上一次登上“熱搜”要追溯到幾年前，但當(dāng)時的熱搜卻不是什么振奮人心的消息。2017年底，Tioma（現(xiàn)更名Arch Oncology）終止了其CD47單抗Ti－061在歐洲的一項(xiàng)實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)；2018年底，新基制藥（Celgene）悄然中止了其CD47單抗CC－90002用于治療急性髓性白血�。ˋML）和高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床試驗(yàn)。接連兩個壞消息讓人們對CD47靶點(diǎn)的價值產(chǎn)生了懷疑，甚至出現(xiàn)了“CD47敗局已定？”這樣的言論。

究其原因，CD47靶點(diǎn)在人體中的分布情況，導(dǎo)致這一靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥研發(fā)難度極高。

同為免疫檢查點(diǎn)，CD47和PD－1之間的基礎(chǔ)機(jī)理有一定共通性。CD47大量存在于腫瘤細(xì)胞的表面，當(dāng)其與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合時，會釋放出“別吃我”的信號，防止巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。因此阻斷CD47的結(jié)合能力之后，巨噬細(xì)胞就可以正常的識別腫瘤細(xì)胞，將其吞噬、消滅。

這個故事聽起來就像是把PD－1故事中PD－1換成了CD47，PD－L1換成了SIRPα，T細(xì)胞換成了巨噬細(xì)胞，如出一轍。因此從基礎(chǔ)機(jī)理上看，CD47單抗確實(shí)有成為下一個PD－1單抗的潛力。

但是與PD－1不同的是，CD47除了在腫瘤表面有廣泛分布之外，人體紅細(xì)胞表面同樣廣泛表達(dá)CD47。因此如果只是簡單的設(shè)計能準(zhǔn)確識別靶點(diǎn)的CD47單抗，藥物在靶向腫瘤的同時，還會將紅細(xì)胞暴露在巨噬細(xì)胞的威脅之下，進(jìn)而引發(fā)溶血性貧血。CD47靶點(diǎn)的成藥性也因此一直被廣為詬病。其面臨的最大問題，不是藥物的最終療效，而是如何設(shè)計抗體，規(guī)避不良反應(yīng)。

的確，F(xiàn)orty Seven 的magrolimab 差點(diǎn)胎死腹中。在一期爬坡試驗(yàn)中，在3mg／kg的時候出現(xiàn)了兩個DLT。好在他們吸取教訓(xùn)，用預(yù)激給藥的方法減低了重度貧血的發(fā)生，即所有患者均先接受1mg／kg的初始劑量，然后才開始給予既定的爬坡劑量。2019年底，F(xiàn)orty Seven率先交出了一份漂亮的答卷。在ASH 2019上，F(xiàn)orty Seven公布的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在CD47單抗magrolimab與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療AML／MDS中，MDS組有12例患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解（CR），ORR達(dá)到92％；AML組有9例CR，ORR為64％。為了減輕藥物的副作用，所有患者均接受了1mg／kg的初始劑量的magrolimab，并隨著劑量遞增，逐步增長到30mg／kg。從當(dāng)時的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，所有患者均耐受性良好。

Forty Seven給出的臨床試驗(yàn)結(jié)果無疑是給市場的一針強(qiáng)心劑，意味著CD47靶點(diǎn)非但不是無法成藥，反而有極高的臨床價值。

雖然Forty Seven是第一個給出積極臨床試驗(yàn)結(jié)果的企業(yè)，但卻并不是CD47單抗研發(fā)路上的獨(dú)行者。全球正瞄準(zhǔn)著CD47單抗的企業(yè)有近20家，其中包括了多家中國創(chuàng)新藥企業(yè)。

TJC4亮相SITC2020，安全性與療效俱佳

SITC2020上，天境生物、信達(dá)生物、康方生物等多家中國創(chuàng)新藥企業(yè)給出了自己CD47單抗的答卷。其中剛剛與艾伯維達(dá)成合作的天境生物自然成了人們關(guān)注的中心，大家都很感興趣，讓艾伯維拿出近30億美元的lemzoparlimab（TJC4）究竟表現(xiàn)如何？

天境生物從創(chuàng)始之初就一直關(guān)注CD47靶點(diǎn)，即使在這一靶點(diǎn)不被外界看好的階段也從未放棄。天境生物董事長臧敬五博士曾在與動脈網(wǎng)的對話中表示，由于PD－1／PD－L1和CAR－T的爆紅，創(chuàng)新藥行業(yè)都在關(guān)注T細(xì)胞相關(guān)的療法。所以天境生物四年前就制定了差異化競爭的路線，將自己的目光鎖定在其他免疫細(xì)胞和改變腫瘤微環(huán)境相關(guān)的新靶點(diǎn)上。而CD47，作為調(diào)控巨噬細(xì)胞功能的重要通路之一，自然受到了天境生物的重點(diǎn)關(guān)注。

Lemzoparlimab在研發(fā)路上始終保持領(lǐng)先地位。在臨床前實(shí)驗(yàn)中就表現(xiàn)出了與腫瘤CD47的高親和力，并且與紅細(xì)胞表面的CD47低限度結(jié)合。在臨床前的食蟹猴毒理實(shí)驗(yàn)中，lemzoparlimab在重復(fù)給藥高達(dá)100mg／kg的高劑量下，依然保持著良好的耐受性。

基于優(yōu)秀的臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果，2019年1月，lemzoparlimab獲得美國FDA臨床試驗(yàn)許可，并在當(dāng)年6月完成首例患者給藥；隨后不久，2019年7月，lemzoparlimab的1／2a期臨床試驗(yàn)申請又被中國國家藥監(jiān)局（CDE）批準(zhǔn)，并在次年4月完成首例患者給藥。

Lemzoparlimab的迅猛進(jìn)展很快被跨國藥企察覺。在艾伯維重金押注之前，默沙東就先向lemzoparlimab拋出了橄欖枝。2019年9月，天境生物與默沙東建立臨床合作伙伴關(guān)系。默沙東將自己的PD－1單抗明星產(chǎn)品Keytruda與TJC4一同開展聯(lián)合治療相關(guān)的臨床研究。兩代免疫檢查點(diǎn)抑制劑的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，著實(shí)令人期待。

到如今，TJC4的首個臨床試驗(yàn)逐漸接近尾聲，也讓我們得以首次窺探其將提供的臨床價值。與Forty Seven選擇從血液瘤入手不同，天境生物直接指向難以攻克的實(shí)體瘤，與之正面對壘。在這項(xiàng)1期臨床實(shí)驗(yàn)中，lemzoparlimab繼續(xù)進(jìn)一步證實(shí)了自己在臨床前實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證過的良好安全性。

1期臨床試驗(yàn)中的安全性相關(guān)數(shù)據(jù)

在沒有任何預(yù)激給藥的情況下，lemzoparlimab每周給藥，從最低劑量（1 mg／kg）至最高劑量（30 mg／kg）范圍內(nèi)顯示出良好的耐受性，在所有劑量組中均未觀察到劑量限制性毒性和溶血性貧血。在中至高劑量，lemzoparlimab單劑注射的藥代動力學(xué)特征呈線性，無明顯抗原“沉沒效應(yīng)”。無劑量限制性毒性（DLT）事件發(fā)生。

正如我們此前分析的，在臨床實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)安全性的驗(yàn)證，對于正處于研發(fā)階段的CD47單抗來說，非常重要。所以lemzoparlimab在1期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好安全性可謂是一顆定心丸。

參與臨床試驗(yàn)患者的治療情況

同時在本次臨床試驗(yàn)中，TJC4也初步展現(xiàn)出了自己的療效。截止到2020年11月10日，所有患者中已經(jīng)出現(xiàn)了1例PR（部分緩解）、3例SD（疾病穩(wěn)定）。PR的患者為74歲男性，為黑色素瘤患者（肝轉(zhuǎn)移），此前經(jīng)過6個月Opdivo單藥和Opdivo＋Yervoy的聯(lián)合治療。Lemzoparlimab治療第3個周期的第一天出現(xiàn)緩解，目前處于持續(xù)緩解階段。

相較于此前已經(jīng)公布的同類產(chǎn)品結(jié)果，lemzoparlimab憑借1期臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出的安全性和初步療效從一眾同類產(chǎn)品中脫穎而出，展現(xiàn)出自己“Best－in－Class”的潛質(zhì)。

雙輪驅(qū)動，加速商業(yè)化進(jìn)程

發(fā)展至今，天境生物沿著自己選擇的路線，形成了自主研發(fā)＋Licence in的雙輪驅(qū)動發(fā)展模式。

創(chuàng)新藥研發(fā)需要長時間的積累和漫長的臨床試驗(yàn)過程。天境生物需要一個合適的途徑來保證自己可以在自主研發(fā)的同時，獲取一定的收入以平衡自己長期研發(fā)中的投入。大多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)都面臨著相同的問題，不同企業(yè)在解決方案的選擇上并不完全一致。有的選擇與其他藥企合作以分?jǐn)傃邪l(fā)成本，有的選擇開展仿制產(chǎn)品研發(fā)。天境生物則做出了從外部引入藥物產(chǎn)品的戰(zhàn)術(shù)選擇。

憑借自己優(yōu)秀的行業(yè)認(rèn)知和項(xiàng)目發(fā)掘能力，天境生物瞄準(zhǔn)國外創(chuàng)新藥在國內(nèi)外上市的時間差，通過合作引進(jìn)全球經(jīng)臨床驗(yàn)證的優(yōu)秀創(chuàng)新藥產(chǎn)品，同時憑借自己在臨床開發(fā)和注冊申報能力上的優(yōu)勢，推動這些產(chǎn)品快速上市。這些引進(jìn)藥物產(chǎn)品將在短期內(nèi)彌補(bǔ)天境生物自研產(chǎn)品上市周期長的缺點(diǎn)，幫助天境生物更早的進(jìn)入盈利階段。

天境生物CEO申華瓊博士告訴我們，天境生物在引進(jìn)產(chǎn)品上的選擇有著一套自己的方法論：“從長遠(yuǎn)來講，引進(jìn)藥物的主要目的是填充我們在自主研發(fā)過程的產(chǎn)品空窗期。在引進(jìn)藥物的時候，我們會根據(jù)自身特點(diǎn)去選擇與我們的藥物管線相匹配，能在我們的投資組合中體現(xiàn)價值，同時還要可以在較短的時間中在國內(nèi)上市的新藥產(chǎn)品。所以我們在引進(jìn)目標(biāo)的選擇上是非常有針對性的�！�

天境生物的管線情況

天境生物的引進(jìn)產(chǎn)品管線目前都進(jìn)展順利，五條主要產(chǎn)品管線都已經(jīng)順利進(jìn)入臨床階段。其中核心產(chǎn)品TJ202是一款潛在同類最佳的產(chǎn)品，針對的多發(fā)性骨髓瘤表面CD38抗原，已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床階段。如果研發(fā)進(jìn)展順利的話，天境生物或?qū)⑼苿覶J202于2021年申請上市。

在自研產(chǎn)品方面，天境生物擁有四個生物藥開發(fā)的先進(jìn)技術(shù)平臺，分別用于研發(fā)單克隆抗體、雙特異性抗體、HyFc融合蛋白和抗體－細(xì)胞因子結(jié)合物。在產(chǎn)品方面，三個進(jìn)展較快的產(chǎn)品已經(jīng)在美國開展臨床試驗(yàn)。

事實(shí)上天境生物的自研管線發(fā)展速度本應(yīng)比現(xiàn)在更快。但是在發(fā)展的過程中，天境生物選擇性剝離了一部分產(chǎn)品管線，比如向樂普醫(yī)療轉(zhuǎn)讓PD－L1單抗，向石藥集團(tuán)轉(zhuǎn)讓hGLP－1－Fc融合蛋白產(chǎn)品TJ103，以及授權(quán)韓國生物技術(shù)公司ABL Bio雙特異性抗體項(xiàng)目除大中華區(qū)以外的權(quán)益等。

這種抉擇背后，其實(shí)與天境生物做高度差異化產(chǎn)品的初心緊密相連。天境生物對外轉(zhuǎn)讓的很多項(xiàng)目，并不是項(xiàng)目本身不好。盡管它們?nèi)匀皇欠浅Ｓ袃r值的項(xiàng)目，但對于天境生物來說，這個項(xiàng)目已經(jīng)與他們自身的定位不再相符，這時就會選擇轉(zhuǎn)讓。

回到lemzoparlimab，目前為止仍然沒有同類產(chǎn)品上市的CD47單抗，無疑是符合天境生物“高度差異化產(chǎn)品”的初心的。如今又展現(xiàn)出明確的安全性和臨床價值，再加上跨國藥企艾伯維在背后支持，lemzoparlimab顯然已經(jīng)成為了CD47單抗賽道上最具前景的產(chǎn)品之一。

對于CD47單抗的一系列競爭才剛剛開始，最終鹿死誰手還猶未可知。從目前的發(fā)展情況上看，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)很有機(jī)會在這一靶點(diǎn)上拿下First in Class。目前處于領(lǐng)先桿位的天境生物也將攜lemzoparlimab一同，成為這場競爭中的生力軍，讓中國的創(chuàng)新藥變成世界的創(chuàng)新藥。