加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員啟動(dòng)了一項(xiàng)人類首次第一階段臨床試驗(yàn)，以評(píng)估基因療法的安全性和有效性，該療法將一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)輸送到阿爾茨海默�。ˋD）或輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者的大腦中，輕度認(rèn)知障礙通常先于全面癡呆癥。

加州大學(xué)圣地亞哥分校2月18日消息

這種蛋白質(zhì)被稱為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain－derived neurotrophic factor，簡(jiǎn)稱BDNF），是在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)因子家族中的一員，它支持現(xiàn)有神經(jīng)元的生存，并促進(jìn)新神經(jīng)元和突觸的生長(zhǎng)和分化。BDNF在AD易變性的大腦區(qū)域尤為重要。

在之前發(fā)表的研究中，首席研究員、神經(jīng)科學(xué)教授、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院（UC San Diego School of Medicine）轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究所主任Mark Tuszynski和他的同事描述了在動(dòng)物模型中腦細(xì)胞退化和死亡的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)。

Tuszynski說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，將BDNF輸送到阿爾茨海默病最早受影響的大腦部位——內(nèi)嗅皮層和海馬體——能夠逆轉(zhuǎn)連接的喪失，并防止持續(xù)的細(xì)胞退化。在老年大鼠、老年猴子和淀粉樣蛋白小鼠身上都觀察到了這些益處�！�

淀粉樣蛋白小鼠通過(guò)基因工程遺傳了編碼淀粉樣前體蛋白的基因突變，結(jié)果在大腦中形成淀粉樣斑塊——錯(cuò)誤折疊蛋白的聚集物，這被認(rèn)為是AD的標(biāo)志性特征。

BDNF通常在整個(gè)生命過(guò)程中產(chǎn)生于內(nèi)嗅皮層，內(nèi)嗅皮層是大腦中一個(gè)重要的記憶中心，也是AD的影響通常以短期記憶喪失的形式首先出現(xiàn)的地方之一。AD患者BDNF水平下降。

但是BDNF并不容易使用。它是一個(gè)大分子，不能通過(guò)血腦屏障。因此，研究人員將使用基因療法，將一種無(wú)害的腺相關(guān)病毒（AAV2）修飾為攜帶BDNF基因，并直接注射到大腦的目標(biāo)區(qū)域，研究人員希望這將促進(jìn)附近細(xì)胞中治療性BDNF的產(chǎn)生。

由于自由循環(huán)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，例如癲癇發(fā)作，注射過(guò)程受到精確控制，以避免暴露在周圍退化的神經(jīng)元中。

這項(xiàng)為期3年的臨床試驗(yàn)將招募12名AD或MCI患者接受AAV2－BDNF治療，另外12人作為同期對(duì)照。

這是首次對(duì)AAV2－BDNF在人類中的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。此前在2001年至2012年進(jìn)行的一項(xiàng)基因治療試驗(yàn)中，使用了AAV2和另一種名為神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)參與者大腦中的生長(zhǎng)增強(qiáng)、軸突萌發(fā)和功能標(biāo)志物激活。

“AD的BDNF基因治療試驗(yàn)代表了較早期NGF試驗(yàn)的進(jìn)步，”Tuszynski說(shuō)，“對(duì)于AD中退化的神經(jīng)回路而言，BDNF是一種比NGF更有效的生長(zhǎng)因子。此外，釋放BDNF的新方法將更有效地將其釋放并分布到內(nèi)嗅皮層和海馬體。”

盡管投入了數(shù)十億美元的研究和幾十年的努力，目前只有兩種對(duì)癥治療AD的藥物。這種神經(jīng)紊亂折磨著超過(guò)500萬(wàn)美國(guó)人，是美國(guó)第六大死亡原因，目前還沒有治愈或批準(zhǔn)的方法來(lái)減緩或停止這種神經(jīng)紊亂的進(jìn)展。

許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評(píng)估藥物治療。Tuszynski說(shuō)，基因療法于1980年首次亮相，并已在多種疾病和狀況上進(jìn)行了測(cè)試，它代表了一種不同的治療方法，需要對(duì)疾病進(jìn)行新的思考和新的治療嘗試。

Tuszynski說(shuō)：“我們希望在其他疾病的基因治療最近取得成功的基礎(chǔ)上繼續(xù)發(fā)展，包括在治療嬰兒先天性肌無(wú)力（脊髓性肌萎縮）和失明（Leber遺傳性視神經(jīng)病變，一種視網(wǎng)膜色素變性）方面取得突破性成功�！�

“與目前正在開發(fā)的其他AD療法不同，BDNF基因療法具有重建腦回路、減緩細(xì)胞損失和刺激細(xì)胞功能的潛力。我們期待著觀察這項(xiàng)新研究在AD和MCI患者中的效果�！�

參考來(lái)源

Source：University of California San Diego Health

First－in－h(huán)uman clinical trial to assess gene therapy for Alzheimer＇s disease