生物醫(yī)藥研發(fā)就像一場接力賽,從最初的確定靶點,到篩選先導分子,做臨床前研究,再到進入臨床1/2/3期試驗,以及完成最后的NDA申報,整個流程跑下來少說也要耗費10年的時間。而大多數(shù)初創(chuàng)藥企少有時間與足夠的資金流支持走完整個流程,他們更多選擇的是要么通過與CRO/CDMO合作,加速新藥研發(fā)進度;要么就是被大藥廠收購,并入國際藥廠的臨床管線之中。

整個抗體新藥研發(fā)“故事”的開始,起源于對特定靶點的先導抗體分子的篩選。目前,人類已知的可以作為抗體藥開發(fā)的腫瘤相關靶點大約有400-500個,針對這些靶點開展的創(chuàng)新藥研發(fā)一直不曾停息過,對于一些熱門靶點,甚至數(shù)十近百家企業(yè)擁擠在同一個賽道上。毫不夸張地說,能夠開發(fā)出針對特定靶點的先導分子,基本就是拿到了新藥研發(fā)的入場券——“種子”,至于該種子是否具備生長開花結果(成藥性、安全性等)的潛力,則需要通過藥企長時間的培育(臨床試驗)去驗證。

所以,從整個抗體新藥研發(fā)流程來看,先導抗體分子就是故事開始的起始符。然而傳統(tǒng)藥企從最初找到靶點到最后確定臨床前候選抗體分子,整個周期也是一年至兩年之久。如果能夠構建一個完整的腫瘤免疫靶點先導抗體分子“種子庫”,藥企需要的靶標的抗體分子可以隨用隨取?那豈不是可以大大提升先導抗體分子的臨床前研發(fā)的速度?

締碼生物創(chuàng)始人馬東暉

締碼生物創(chuàng)始人馬東暉正是看到了這個市場存在的這種需求與機會,而馬東暉博士又恰好專長于生物醫(yī)藥的抗體藥開發(fā),曾在美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院/美國馬里蘭大學醫(yī)學院完成博士后研究,任職美國生物技術企業(yè)OriGene、Biocheck以及Juventas Cell Therapy的首席科學家兼總經(jīng)理,和團隊在無錫OriGene建立了開發(fā)世界最大通量的鼠單抗研發(fā)隊伍,總共制備超過13000株雜交瘤,并領導團隊開發(fā)的ALK(OTI1A4)病理診斷抗體獲得國家藥監(jiān)局Ⅲ類注冊證批準上市。

搭建締碼生物兔重組單克隆抗體B細胞種子庫制備平臺DimAbTM

2018年,美國德州大學MD安德森癌癥研究中心James P． Allison教授和日本京都大學本庶佑(Tasuku Honjo)教授因為發(fā)現(xiàn)了腫瘤免疫靶點CTLA-4和PD-1的作用,而被授予了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

隨著腫瘤領域越來越多創(chuàng)新靶點被發(fā)現(xiàn),單靠藥企臨床前研發(fā)能力去跟進,或者依靠CRO去做臨床前開發(fā),不僅外包周期長,而且時間點不易控制,這都是難以批量實現(xiàn)的。而直接引入臨床前靶點產(chǎn)品或許為藥企提供了一條新的思路,引入臨床前產(chǎn)品比引入已進入臨床階段的管線更具備升值空間,直接引進臨床前研發(fā)公司自主孵化的靶點產(chǎn)品可以有效降低開發(fā)風險和研發(fā)成本,這就是締碼生物最初創(chuàng)建的邏輯。

2019年,締碼生物在馬東暉博士的帶領下成立,初創(chuàng)團隊包括了有著多年單克隆抗體開發(fā)經(jīng)驗的研發(fā)總監(jiān)洪淑娟、研發(fā)科學家黃少梅、蛋白研發(fā)科學家李沛,以及有著多年科研市場和運營經(jīng)驗的市場兼運營總監(jiān)劉育花女士。

公司搭建了一種全新的兔重組單克隆抗體B細胞種子庫制備平臺DimAbTM,能夠開發(fā)出更具挑戰(zhàn)性的腫瘤免疫靶標的重組單抗產(chǎn)品。締碼生物先應用功能性蛋白作為免疫抗原,免疫動物,然后從免疫陽性反應兔全血中分離外周血單核細胞,并對B細胞種子庫凍存。公司再對這些兔源種子庫里的B細胞進行篩選、功能驗證,最終人源化克隆,進行體外和體內功能驗證,找到具備成為相應疾病靶點的單抗藥物潛力的先導抗體分子。

兔來源抗體的成藥可能性已經(jīng)被市場驗證,早在2019年,FDA就已經(jīng)批準了一款由兔子抗體來源的,后經(jīng)人源化的抗體藥物,用于治療年齡相關性黃斑變性(AMD);無獨有偶,2020年,FDA又批準了一款兔來源,但是人源化的抗體新藥用于預防成人發(fā)作性偏頭痛。

兔源抗體相對于常見的鼠源抗體,具備更多不可替代的優(yōu)勢:其一,兔抗體基因庫具有更高的多樣性,每只免疫兔子可以獲得的B細胞總數(shù)超過小鼠的50倍,一次免疫平均可以獲得超過上千個ELISA陽性克隆;其二,兔單抗親和力更高而且對于靶點的表位覆蓋面更廣。

兔源抗體與鼠源抗體的對比

此外,馬東暉博士還提到,DimAbTM平臺對B細胞種子庫的凍存可以幫助公司在更短的時間內篩選到先導抗體分子。按照常規(guī)流程,締碼生物DimAbTM先導抗體分子的制備與篩選可以在4個月左右完成,項目平均成功率可以達到80%-90%。

但如果客戶在拿到先導分子后,還想要篩選出更多相同靶點的候選抗體分子,創(chuàng)始人馬東暉博士介紹道:“締碼生物只需要對儲存在液氮庫里的已經(jīng)免疫驗證好的B細胞種子進行快速復蘇,在極短時間(1-2個月內)即可完成重新篩選克隆和驗證,交付給客戶,大大節(jié)省了時間�！�

締碼生物自主開發(fā)的DimAbTM抗體種子庫和雜交瘤抗體制備平臺相比,也具備更高的成功率、克隆效率,制備時間更短。DimAbTM抗體種子庫技術平臺不再受限于骨髓瘤細胞株,可以制備任何物種動物的單克隆抗體,并直接獲得抗體基因序列,另外凍存的B細胞種子庫可以長期凍存儲藏。

應用高質量蛋白抗原、單B細胞靶標富集、擴增培養(yǎng)和抗體基因克隆和二代測序技術,締碼生物迅速快捷的篩選出大量針對靶點的重組單克隆抗體。同時DimAbTM B細胞種子庫還可以達到一庫多用,在開發(fā)治療性抗體的同時,也有可能從庫中篩選出伴隨診斷應用的抗體。

目前,締碼生物正優(yōu)先進行血液腫瘤相關靶點的先導抗體分子庫的建立,而公司最終的目標是將腫瘤領域400-500個可能的抗體藥靶點都完成重組單克隆抗體的制備,以先導抗體分子產(chǎn)品輸出的形式和藥企合作。公司也會對一些市面上存在缺陷/副作用的抗體藥物進行靶點二次先導抗體分子的篩選,找到能夠避免不良效應的優(yōu)化候選分子,整個市場是供不應求的。

據(jù)悉,為了加速腫瘤領域全靶標先導抗體分子庫的建設,締碼生物已經(jīng)啟動了新一輪的融資,此前該公司曾在2019年完成了數(shù)千萬人民幣的天使輪融資,本輪啟動融資資金將主要用于完善腫瘤單克隆抗體B細胞種子庫、引進技術人才,以及推進雙抗相關研究。

作者:王嬋