近日，美國(guó)FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)的三名成員——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim在JAMA的一篇文章中發(fā)表了他們對(duì)Biogen（渤健）公司阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab的反對(duì)意見。這讓Aducanumab的上市之路又多了一份爭(zhēng)議。

研究于2021年3月30日發(fā)表在《JAMA》（最新影響因子：45．54）雜志上

鑒于近20年來沒有任何一款新藥在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域獲得批準(zhǔn)，此次向FDA提交的Aducanumab上市申請(qǐng)能否獲批一直倍受藥企、阿爾茨海默病患者和研究人員等各方關(guān)注。那么Aducanumab究竟為何物？它的上市為何飽受爭(zhēng)議？接下來我們就一起了解一下Aducanumab的前世今生。

先從阿爾茨海默病談起

阿爾茨海默�。ˋD）又稱老年癡呆癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床以記憶障礙最為常見，以患者的認(rèn)知、行為、語(yǔ)言等腦功能活動(dòng)的全面衰退為特征，患者進(jìn)入中晚期容易發(fā)生多種并發(fā)癥，患者需要長(zhǎng)期全面的照料，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，全球有數(shù)以千萬計(jì)的人患有阿爾茨海默病，未來幾年這一數(shù)字還將繼續(xù)增長(zhǎng)。

阿爾茨海默病能治嗎？

自1906年被首次發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病在治療方面取得的進(jìn)展非常緩慢。迄今為止，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)過6種阿爾茨海默病治療藥物，分別為1993年批準(zhǔn)的他克林、1996年批準(zhǔn)的多奈哌齊、2000年批準(zhǔn)的卡巴拉汀、2001年批準(zhǔn)的加蘭他敏、2003年批準(zhǔn)的鹽酸美金剛、2014年批準(zhǔn)的美金剛／多奈哌齊復(fù)方制劑。除美金剛是興奮性氨基酸受體抑制劑以外，其余四種單藥均為膽堿酯酶抑制劑，其中僅多奈哌齊可用于輕、中、重度阿爾茨海默病的治療，其余三款只用于輕、中度阿爾茨海默病的治療，另外他克林由于不良反應(yīng)過大，風(fēng)險(xiǎn)大于獲益而退市。

自2003年美金剛獲批以來，近二十年間無任何真正意義上針對(duì)阿爾茨海默病的新型藥物獲批。現(xiàn)有的藥物和認(rèn)知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒有治愈的方法，也沒有有效的可以減緩疾病進(jìn)程的藥物。

β－淀粉樣蛋白假說與Aducanumab

由于阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機(jī)制至今尚未明確，目前藥物研發(fā)都是基于各種假說理論，包括大腦β－淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥、顱腦外傷等等。渤健的Aducanumab就是基于β－淀粉樣蛋白假說而開發(fā)研制的一種單克隆抗體藥物。

那么β－淀粉樣蛋白假說是一個(gè)怎樣的理論呢？這還要從阿爾茨海默病的病理特征講起，科學(xué)家們?cè)诨颊吣X中除了發(fā)現(xiàn)顯而易見的神經(jīng)元損害外，還發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的變化，那就是β－淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積。β－淀粉樣蛋白是我們自己產(chǎn)生的東西，在正常人的大腦內(nèi)可以被清除掉。但在人腦老化的過程中，可能由于神經(jīng)元再攝取障礙，這些淀粉樣物質(zhì)變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，隨著不溶性淀粉樣纖絲增多，形成彌漫性斑塊狀，慢慢地β－淀粉樣蛋白在腦內(nèi)過度沉積導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。

那么是否解決了β－淀粉樣蛋白的沉積就能治愈阿爾茨海默病呢？基于患者腦部β－淀粉樣蛋白沉積的現(xiàn)象，研究者展開了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β－淀粉樣蛋白的沉積，但是對(duì)患者的認(rèn)知能力的衰退卻沒有幫助，讓?duì)拢�淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。

作為眾多基于β－淀粉樣蛋白假說研發(fā)的AD治療藥物之一，Aducanumab經(jīng)臨床研究顯示可以選擇性結(jié)合β－淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β－淀粉樣蛋白堆積。該藥一旦獲批，將成為首個(gè)能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的療法，并將成為首個(gè)證明清除β－淀粉樣蛋白可以帶來更佳臨床結(jié)果的療法。這對(duì)于荒蕪了近二十年的阿爾茨海默病治療研究領(lǐng)域可謂意義非凡。

Aducanumab的研發(fā)之路

Aducanumab的研發(fā)和上市之路為何如此坎坷，那么此次申報(bào)，它上市的可能性有多大呢？我們檢索了PubMeb、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，查找關(guān)于Aducanumab治療阿爾茨海默病的文獻(xiàn)，利用EBM AI－Reviewer智能文獻(xiàn)篩選管理系統(tǒng)對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行自動(dòng)去重、AI篩選，人工驗(yàn)證后獲得了以下結(jié)果：

來自：EBM AI－Reviewer智能文獻(xiàn)篩選管理系統(tǒng) 

在去除綜述、新聞、評(píng)論等文獻(xiàn)后，我們最終納入了18篇Aducanumab治療阿爾茨海默病的相關(guān)文獻(xiàn)，除3篇為Aducanumab相關(guān)的基礎(chǔ)研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)外，其余為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要來自渤�。˙iogen）資助的Aducanumab臨床Ⅰ期（PRIME）和Ⅲ期（ENGAGE和EMERGE）試驗(yàn)，其中大部分文獻(xiàn)來自關(guān)于Aducanumab的1b期臨床試驗(yàn)（PRIME）。

從文獻(xiàn)中可以看出，Aducanumab 在1b期臨床試驗(yàn)取得了令人信服的結(jié)果，證明該藥對(duì)阿爾茨海默病的療效。而這一結(jié)果當(dāng)時(shí)也讓渤健對(duì)Aducanumab信心滿滿，并于2014年宣布跳過2期直接開展3期臨床ENGAGE 和 EMERGE。然而在接下來的臨床3期中期無效性分析中，結(jié)果顯示這兩項(xiàng)試驗(yàn)可能無法在完成時(shí)達(dá)到其主要終點(diǎn)。在上面的檢索結(jié)果中我們也可以看到，關(guān)于ENGAGE 和 EMERGE兩項(xiàng)研究的文獻(xiàn)，僅限于對(duì)于研究人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的報(bào)道，并沒有關(guān)于有效性等方面的報(bào)道�；�于這一結(jié)果，2019年3月，渤健宣布終止這兩項(xiàng)研究。

Aducanumab的“起死回生”

和其他基于淀粉蛋白假說研發(fā)而“陣亡”的藥物不同，渤健的Aducanumab很快迎來了反轉(zhuǎn)。試驗(yàn)終止之后，研究人員獲得了更多數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在名為EMERGE的臨床試驗(yàn)中，劑量為10mg／kg的Aducanumab能夠顯著改善患者認(rèn)知能力，同時(shí)在名為ENGAGE的臨床試驗(yàn)中，持續(xù)接受劑量為10mg／kg的Aducanumab的部分患者的認(rèn)知能力也得到了提高。上述新發(fā)現(xiàn)讓渤健和衛(wèi)材決定重新啟動(dòng)對(duì)Aducanumab的申請(qǐng)程序，2020年8月，美國(guó)FDA受理阿爾茨海默病在研新藥Aducanumab的生物制劑上市許可申請(qǐng)，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。

上市，讓我們拭目以待

盡管FDA很快受理了Aducanumab上市的審批，但在接下來的評(píng)審階段卻并不算順利。首先，在10月23日渤健公布的數(shù)據(jù)中，Aducanumab在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的3期臨床試驗(yàn)中獲得了截然相反的試驗(yàn)結(jié)果，這讓評(píng)審專家感到困惑。并且，同為針對(duì)β－淀粉樣蛋白藥物，其他藥物的研發(fā)均以失敗告終，唯獨(dú)Aducanumab“起死回生”，也不得不讓人對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生疑慮。此外，由于部分患者出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA），導(dǎo)致3期臨床試驗(yàn)的方案在試驗(yàn)進(jìn)行過程中經(jīng)歷過兩次修訂，而兩項(xiàng)試驗(yàn)的提前終止也造成了臨床數(shù)據(jù)的不完整，這些都可能影響試驗(yàn)的最終結(jié)果。因此FDA稱需要更多時(shí)間來查清這些問題，并將上市審批時(shí)間推遲到2021年的6月。

對(duì)于成千上萬的AD患者，Aducanumab的“起死回生”無疑帶來了一線曙光。而對(duì)于深耕于淀粉樣蛋白假說多年的藥企和研究者，Aducanumab的成功與否，也成了決定這一理論“生”“死”的關(guān)鍵。盡管大家都希望看到突破性的結(jié)果，但從目前的研究結(jié)果來看，進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)以獲得更多的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證Aducanumab對(duì)阿爾茨海默病的療效仍然十分必要。不管最終FDA是否批準(zhǔn)該藥上市，它都需要更多的數(shù)據(jù)支持，讓我們拭目以待。

參考文獻(xiàn)

［1］Von Rosenstiel P， Chen T， O＇Gorman J， et al． Cumulative aducanumab safety data from prime： a randomized， double－blind， placebocontrolled， phase 1b study［J］Journal of prevention of alzheimer＇s disease，2018．

［2］Von Rosenstiel P， Haeberlein SB， Castrillo－Viguera C，et al．Aducanumab 48－month analyses from prime， a phase 1b study in patients with early Alzheimer＇s disease［J］Journal of prevention of alzheimer＇s disease，2018．

［3］Ferrero J， Williams L， Stella H，et al．First－in－h(huán)uman， double－blind， placebo－controlled， single－dose escalation study of aducanumab （BIIB037） in mild－to－moderate Alzheimer＇s disease［J］Alzheimer＇s and dementia，2016．

［4］Haeberlein SB， Castrillo－Viguera C， Chen T，et al．Aducanumab titration dosing regimen： 36－month analyses from prime， a phase 1b study in patients with early Alzheimer＇s disease［J］Journal of prevention of alzheimer＇s disease，2018．

［5］Sevigny J， Chiao P， Williams L，et al．Aducanumab （BIIB037）， an anti－amyloid beta monoclonal antibody， in patients with prodromal or mild Alzheimer＇s disease： interim results of a randomized， double－blind， placebo controlled， phase 1b study［J］Alzheimer＇s ＆ dementia，2015．

［6］Viglietta V， O＇Gorman J， Williams L，et al．12－month interim analysis of ApoE4 carriers for fixed and titration dosing regimens in prime， a phase 1b study of aducanumab［J］Neurodegenerative diseases，2017．

［7］Viglietta V， O＇Gorman J， Williams L，et al．Clinical dementia rating－sum of boxes responder analysis in prime： a randomized phase 1b study of the antiamyloid beta monoclonal antibody aducanumab （BIIB037）［J］Alzheimer＇s ＆ dementia，2016．

［8］Viglietta V， O＇Gorman J， Williams L，et al．Change from baseline in clinical dementia rating scale cognitive and functional domains in prime， a randomized phase 1b study of the anti－amyloid beta monoclonal antibody aducanumab （BIIB037）［J］Alzheimer＇s ＆ dementia，2017．

［9］Viglietta V， O＇Gorman J， Williams L，et al．Titration dosing of aducanumab： results of a 12－month interim analysis from a randomized， double－blind， placebo－controlled Phase 1b study （PRIME） in patients with prodromal or mild Alzheimer＇s Disease［J］Neurology，2017．

［10］Bastrup J， Hansen K H， Poulsen T B G，et al．Anti－Aβ Antibody Aducanumab Regulates the Proteome of Senile Plaques and Closely Surrounding Tissue in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer＇s Disease［J］Alzheimer＇s Dis，2021．

［11］Mo J －J， Li J －Y， Yang Z，et al．Efficacy and safety of anti－amyloid－β immunotherapy for Alzheimer＇s disease： a systematic review and network meta－analysis［J］Ann． Clin． Transl． Neurol，2017．

［12］Avgerinos K I， Ferrucci L， Kapogiannis D．Effects of monoclonal antibodies against amyloid－β on clinical and biomarker outcomes and adverse event risks： A systematic review and meta－analysis of phase III RCTs in Alzheimer＇s disease［J］Ageing Research Reviews，2021．

［13］Von Hehn C， Von Rosenstiel P， Tian Y，et al．Baseline characteristics from ENGAGE and EMERGE： Two phase 3 studies to evaluate aducanumab in patients with early Alzheimer＇s disease［J］Neurology，2019．

［14］Haeberlein S B， Castrillo－Viguera C， Gheuens S，et al．24－MONTH ANALYSIS OF CHANGE FROM BASELINE IN CLINICAL DEMENTIA RATING SCALE COGNITIVE AND FUNCTIONAL DOMAINS IN PRIME： A RANDOMIZED PHASE 1B STUDY OF THE ANTI–AMYLOID BETA MONOCLONAL ANTIBODY ADUCANUMAB［J］Alzheimer＇s and Dementia，2018．

［15］von Rosenstiel P， Castrillo－Viguera C， Gheuens S，et al．24－MONTH ANALYSIS OF APOE ε4 CARRIERS IN PRIME： A RANDOMIZED PHASE 1B STUDY OF THE ANTI–AMYLOID BETA MONOCLONAL ANTIBODY ADUCANUMAB［J］Alzheimer＇s and Dementia，2018．

［16］Von Rosenstiel P， Gheuens S， Chen T，et al．Aducanumab titration dosing regimen： 24－month analysis from prime， a randomized， double－blind， placebocontrolled phase 1b study in patients with prodromal or mild Alzheimer＇s disease［J］Neurology，2018．

［17］Viglietta V， Miao X， Chen T，et al．Post－HOC analysis of early ad subjects meeting phase 3 entry criteria in prime， a phase 1b study of the anti－amyloid beta antibody aducanumab （BIIB037）［J］Neurology，2016．

［18］Viglietta V， O＇Gorman J， Williams L，et al．Randomized， double－blind， placebo－controlled studies to evaluate treatment with aducanumab （BIIB037） in patients with early alzheimer＇s disease： Phase 3 study design［J］Neurology，2016．

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