今年3月，F(xiàn)DA授予了治療法布雷病的“孤兒藥”稱號給Sigilon Therapeutic（以下簡稱Sigilon）旗下的在研藥物——SIG－007。

法布雷�。‵abry disease）是一種罕見的X連鎖遺傳性疾病，由于X染色體長臂中段編碼α－半乳糖苷酶A（α－Gal A）的基因突變，導致α－Gal A結構和功能異常，使其代謝底物三己糖神經酰胺和相關鞘糖脂在全身多個器官內大量堆積所導致的臨床綜合征。該病癥狀常表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累。

關于該病的治療，主要是酶替代治療，即利用基因重組技術體外合成α－Gal A替代體內缺陷的酶。根據(jù)SIG－007的臨床前研究結果顯示，它可以保持長時間的功能酶釋放以至產生臨床效益，減輕患者的治療負擔。

這已經不是Sigilon旗下產品第一次獲得“孤兒藥”稱號了。在SIG－007之前，Sigilon公司的在研藥物SIG－001和SIG－005分別獲得過治療A型血友病（HA）和I型粘多糖�。∕PS－1）的“孤兒藥”稱號。

接下來，本文將詳細介紹這家生物技術公司，探究其藥物研發(fā)的獨特之處。

地處世界級生物制藥中心，成立5年即上市

Sigilon是一家成立于2015年的生物技術公司，位于美國馬賽諸塞州劍橋市。劍橋市處于波士頓大都市區(qū)，這里是世界聞名的生物制藥中心之一。

據(jù)MassBio數(shù)據(jù)顯示，2020年有58億美元的風險投資注入馬賽諸塞州的生物制藥公司，另有21家總部設在該州的生物制藥公司進行了IPO，Sigilon在其列。

從Sigilon的融資情況來看，在成立短短5年之內，Sigilon便在納斯達克敲響了上市鐘（股票代碼：SGTX）。

來源：動脈橙、Crunchbase

Sigilon上市速度如此之快，一方面，得益于公司自身以及所處賽道的價值，另一方面，少不了Flagship Pioneering（以下簡稱Flagship）的助攻。

Flagship專注于生命科學投資的管理合伙人Douglas Cole，從2015年起便一直擔任Sigilon公司的董事會成員。等到Sigilon在Flagship的 Venture labs中形成自己的知識產權基礎后，2017年6月，F(xiàn)lagship又向Sigilon注資2350萬美元，為其團隊組建、業(yè)務擴展提供支持。

可以說是Flagship和麻省理工學院的Daniel G． Anderson和Robert Langer教授共同創(chuàng)建了Sigilon。Flagship孵化了Sigilon公司，兩位教授作為聯(lián)合創(chuàng)始人則奠定了公司的立身之本。因為Sigilon的平臺技術是基于其聯(lián)合創(chuàng)始人麻省理工學院醫(yī)學工程與科學研究所、化學工程系和科赫研究所的Daniel G． Anderson和Robert Langer教授在實驗室里十多年來的研究工作的啟發(fā)。

除此之外，Sigilon還擁有3位科學創(chuàng)始人，分別是José Oberholzer、Arturo Vegas、Omid Veiseh博士，他們在細胞治療、用于細胞封裝的新材料等方面有著突出的建樹。

Shielded Living Therapeutics?，一個模塊化的療法平臺

糖尿病患者通過注射胰島素對病情進行控制的方式，其實是通過移植制造胰島素的胰臟細胞使病情得到改善。像這樣的細胞移植還可以用于許多疾病治療上，如癌癥、血友病、青光眼等。

但細胞植入有一個主要缺點，那就是會引起免疫反應。人體的免疫系統(tǒng)會對異己成分或變異的自體成分做出防御反應，對這些細胞進行攻擊。

雖然科學家們發(fā)明了一種用半透性的保護膜包裹細胞來避免受到免疫系統(tǒng)的攻擊，但如果免疫系統(tǒng)識別出該保護性物質是外來者，就會導致疤痕組織的生長，即通過纖維化的方式來阻止營養(yǎng)物質進入細胞，從而導致細胞死亡。

而Sigilon建立在其模塊化的Shielded Living Therapeutics?（SLTx）平臺上的封裝細胞療法，可以克服上述免疫反應和纖維化的局限。該平臺主要包括以下三個主要部分。

Shielded Living Therapeutics?平臺 來源：Sigilon官網

首先，是特定的工程細胞開發(fā)。這些細胞可以以恒定的速度釋放和傳遞人體所需的物質，并能感知和響應變化的環(huán)境。它們不僅可以進行大規(guī)模的生產，還能夠在封裝的環(huán)境中生存良好。

其次，是保護工程細胞的球體制造。這種球體是建立在麻省理工學院的基礎性發(fā)現(xiàn)上，是一種可容納數(shù)千個治療細胞的雙層球體。

其一，它的外層是通過Afibromer?封裝平臺開發(fā)出的生物相容性材料，可以防止免疫反應和降低纖維化程度，并且滿足營養(yǎng)物質的流入和蛋白質的流出。其二，它的內部隔層可以優(yōu)化細胞的生存能力和生產力。

最后，產品制造。SLTx平臺是一個模塊化的平臺，這些模塊在所有的藥物開發(fā)項目中都是共享的，這使Sigilon開發(fā)效率和成本效益得到了提升。

在此平臺上開發(fā)的細胞療法無需修改患者的基因或進行免疫抑制，產生作用會經過Engineer、Shield、Prepare、Place和Produce共5個環(huán)節(jié)。前三個環(huán)節(jié)是通過SLTx平臺將藥物生產出來。第四個環(huán)節(jié)是臨床中醫(yī)生將通過一個微創(chuàng)手術將球體放入患者的體內。最后，球體內的細胞將產生患者所需的特定物質。

來源：Sigilon Therapeutic官網

被植入的球體和其中的細胞，像一個活體藥物工廠，可以持續(xù)發(fā)揮效用。并且這是一種不需要根據(jù)病人的情況進行逐個設計和定制，可以用于不同病人的方法。這樣的方法大大降低了藥物制造的成本，也改善了病人接受治療的速度和便利性。

三大治療領域，9個在研藥物

SLTx平臺將細胞工程與創(chuàng)新的生物相容性材料相結合，從而使自己的產品能夠在人體內持續(xù)停留并生產患者體內所缺失或缺乏的各種治療分子。Sigilon相信該平臺將為各種慢性病的患者帶來功能性治療，目前其專注于三個治療領域：罕見的血液疾病、溶酶體疾病和內分泌疾病，有9個藥物項目，如圖。

來源：Sigilon Therapeutic官網

其中，SIG－001是一款治療HA的“孤兒藥”。血友病是一種罕見的血液疾病，是由于凝血因子Ⅷ（F Ⅷ）基因突變而引起，其臨床表現(xiàn)主要是關節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可以表現(xiàn)為為胃腸道、中樞神經系統(tǒng)等內部臟器出血等。若得不到及時治療，會導致關節(jié)畸形或假腫瘤形成，嚴重者危及生命。

目前該病主要以替代治療為主，此病患者大多數(shù)都需要接受F Ⅷ制劑靜脈輸液治療，每周數(shù)次，在出血發(fā)作時還需額外輸液。據(jù)估計，美國的重度或中度血友病A患者人數(shù)約為10，000人，全世界約為95，000人。我國也將此病納入了國家第一批罕見病目錄。

SIG－001已經獲得了IND和CTA的許可。據(jù)Sigilon在2021年第一季度披露的消息顯示，SIG－001在中度至重度HA患者中進行的1／2期安全性和計量范圍研究仍在繼續(xù)，用以評估其的安全性、耐受性和初步療效。這項研究正在美國、英國和歐盟臨床中心中進行，預計今年第三季度公布將該項研究的初步數(shù)據(jù)。

此外，Sigilon還有分別針對Ⅰ型糖尿病、Ⅰ型粘多糖�。∕PS－1）和法布雷病的SIG－002、SIG－005、SIG－007藥物，正在IND申請中，即將進入初期臨床試驗階段。

其中，2018年Sigilon與禮來公司達成4．73億美元的戰(zhàn)略合作伙伴關系，二者共同開發(fā)封裝細胞療法產品SIG－002。該藥物通過將感知血糖水平和長期釋放胰島素來恢復原本缺失的胰島素的分泌。

Sigilon希望通過自己的療法平臺和產品，提供一種可以持續(xù)發(fā)揮效用的藥物，使患者擺脫持續(xù)的疾病管理。從其管線來看，它正在一步一步走向自己的愿望。

今年4月，Sigilon在美國基因和細胞治療協(xié)會第24屆年會上，介紹了SLTx平臺技術在免疫介導的肝炎和甲狀旁腺功能減退癥動物模型中的初步研究結果。6月中旬，Sigilon又任命Philip Ashton－Rickardt， Ph．D．為首席科學官。

Ashton－Rickardt是倫敦帝國學院的免疫學主席、芝加哥大學病理學系的副教授。他在30多個學術期刊（包括《Cell》、《Science》和《Nature Immunology》等）上發(fā)表了超過65篇同行評議的論文。他的加入將推進Sigilon產品管線的拓展，Ashton－Rickardt也表示：希望能進一步擴大Sigilon的強大產品管線，并實現(xiàn)其改善慢性病患者生活的承諾。

除了人才布局，研發(fā)當然也少不了資金支持。根據(jù)Sigilon的財報顯示，2020年全年研發(fā)費用為5350萬美元，相較于2019年增長了約11．23％；2021年第一季度投入的研發(fā)費用為1600萬美元，相較于2020年第一季度增長了約20．3％。研發(fā)費用的增加主要與SIG－005和SIG－007的進展和管線開發(fā)相關，直接反映了Sigilon管線項目的擴展。

封裝細胞療法是生物醫(yī)藥研究的一個新興領域，除了Sigilon，還有致力于眼科疾病治療的Neurotech Pharmaceuticals，目前其藥物項目NT－501正處于臨床試驗階段；以及正在進行帕金森綜合征移植物的臨床試驗的Living Cell Technologies等公司。

作為封裝細胞療法領域的新銳，Sigilon之所以成立5年就上市，一方面得益于細胞療法賽道的巨大潛力。但更重要的是其團隊對細胞療法的追求。Sigilon在繼續(xù)攻占高地的同時，還不斷地拓展管線以分散風險，構筑和加固在細胞封裝技術上的核心競爭力。

作者：陸雨秋