同質(zhì)化靶點(diǎn)嚴(yán)重扎堆,卻有一家ADC國(guó)產(chǎn)企業(yè)迅速崛起!
2021年可謂是中國(guó)國(guó)產(chǎn)ADC的商業(yè)化元年。
一、ADC,最有機(jī)會(huì)出現(xiàn)重磅炸彈的前沿?zé)衢T藥物領(lǐng)域
1
ADC藥物強(qiáng)大的作用機(jī)制,全球巨頭加緊搶灘布局
ADC藥物被業(yè)內(nèi)譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”,因?yàn)閭鹘y(tǒng)的化療藥物不具備識(shí)別腫瘤特異性,而ADC通過(guò)一個(gè)化學(xué)連接鍵將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上,單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中,從而提高腫瘤藥物的靶向性并降低化療藥劑量減少毒副作用,堪稱“精準(zhǔn)放大版化療”。
正因ADC優(yōu)秀的作用機(jī)制,爆款藥物頻出,羅氏首款A(yù)DC藥物T-DM1在2019年銷售額約為14.35億美元,而第一三共的DS-8201更是獲得了來(lái)自阿斯利康近70億美金交易總價(jià)的License out。
近兩年可看到,跨國(guó)巨頭吉利德、默沙東、勃林格殷格翰等密集完成ADC資產(chǎn)布局,普遍交易總價(jià)高于10億美元。反觀國(guó)內(nèi),頭部藥企也在通過(guò)License in或投資參股的形式以求快速切入到這個(gè)潛力巨大的藥物領(lǐng)域。
(來(lái)源:醫(yī)藥筆記)
2
國(guó)內(nèi)同質(zhì)化靶點(diǎn)嚴(yán)重扎堆,部分競(jìng)爭(zhēng)白熱化
盡管國(guó)內(nèi)藥企掀起了研發(fā)ADC藥物的大潮,但行業(yè)也同樣面臨著類似PD-1和CAR-T一樣的問(wèn)題:成熟靶點(diǎn)研究同質(zhì)化嚴(yán)重。
CDE的臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,截至2020年底,國(guó)內(nèi)共有57項(xiàng)進(jìn)行中的ADC臨床試驗(yàn),國(guó)內(nèi)藥包攬其中37項(xiàng)。在這37項(xiàng)中,有22處在臨床I期階段,僅有3項(xiàng)進(jìn)入臨床Ⅲ期;按靶點(diǎn)看,其中27項(xiàng)(73%)都是作用于HER2靶點(diǎn),其次是Trop-2等靶點(diǎn)。
(來(lái)源:中信證券)
近來(lái)百奧泰終止兩款A(yù)DC臨床研究、CDE發(fā)布的新政給部分“想打擦邊球”藥企敲響了警鐘,一方面使得部分me-too藥企將重新審視自身的管線和研發(fā)策略,傳導(dǎo)的結(jié)果是:未來(lái)進(jìn)入臨床的同質(zhì)化靶點(diǎn)的ADC數(shù)量將銳減;另一方面,大部分國(guó)內(nèi)HER2 ADC都處于I期,后續(xù)這部分管線推進(jìn)到II/III期,也許將面臨對(duì)照組變更的問(wèn)題,其中部分me-too及me-worse的產(chǎn)品跑得快可能能搶到小適應(yīng)癥、跑得慢的可能將重蹈百奧泰的覆轍。
無(wú)論如何,這對(duì)于自研能力強(qiáng)大、管線靶點(diǎn)布局差異化的ADC研發(fā)廠商顯然是有利的,更多臨床資源的釋放有助于其更高效的開展研發(fā),同時(shí)也讓市場(chǎng)意識(shí)到頭部廠商的價(jià)值。
二、樂(lè)普生物模式的獨(dú)特之處
縱覽國(guó)內(nèi)藥企ADC臨床管線數(shù)量,樂(lè)普生物以擁有5款A(yù)DC管線領(lǐng)先其他對(duì)手,但市場(chǎng)也出現(xiàn)部分質(zhì)疑聲音,源于公司的ADC平臺(tái)來(lái)自收購(gòu)的美雅珂。
1
質(zhì)疑的合理性?并購(gòu)整合和Licence in拼湊上市藥企的本質(zhì)差異
License in、并購(gòu)整合這兩種方式有著本質(zhì)區(qū)別,并購(gòu)整合其實(shí)是一條更難的道路,不僅考驗(yàn)公司管理層的眼光和魄力,同時(shí)也考驗(yàn)公司內(nèi)在的運(yùn)營(yíng)整合能力;從收益的角度看,并購(gòu)整合成功的價(jià)值遠(yuǎn)超License in的收益。
藥企選擇License in管線本質(zhì)上是“拿來(lái)主義”,由于跳過(guò)了臨床前的研發(fā)步驟直接在國(guó)內(nèi)橋接臨床,市場(chǎng)更愿意將其視為換一種方式的CSO,原因是這不僅缺失研發(fā)能力的兌現(xiàn),還喪失了Biotech的核心兌現(xiàn)價(jià)值License out。目前明顯可以看到,H股市場(chǎng)對(duì)于License in幾個(gè)管線就拼湊上市的Biotech的熱情,正在迅速消退。
樂(lè)普生物則是利用自身背靠樂(lè)普系的優(yōu)勢(shì),走了一條“全資并購(gòu)”的道路,如在早期以較低的成本通過(guò)控股翰中生物、厚德奧科獲得了PD-1及PD-L1的全球權(quán)益;分兩次交易并購(gòu)美雅珂,獲得了彌足珍貴的先進(jìn)ADC平臺(tái)和原生的研發(fā)團(tuán)隊(duì);這種“融合”的方式相比License in,簡(jiǎn)直是降維打擊,不僅獲得了收購(gòu)標(biāo)的的“研發(fā)即戰(zhàn)力”,同時(shí)全球核心權(quán)益的獲取也保留了生科公司的核心價(jià)值兌現(xiàn)預(yù)期。
2
融資獲多家專業(yè)醫(yī)藥基金加持
樂(lè)普生物成立于2018年,近三年一共完成了三輪融資,吸引了眾多專業(yè)的醫(yī)藥醫(yī)療行業(yè)投資基金,包括維梧資本、蘇州丹青、國(guó)投創(chuàng)合、平安資本、陽(yáng)光人壽/融匯陽(yáng)光、國(guó)新央企、上海生物醫(yī)藥基金等。
三、管線分析:ADC在前,Combo王炸在后
樂(lè)普生物通過(guò)“自主研發(fā)+戰(zhàn)略合作+投資并購(gòu)”三輪驅(qū)動(dòng)模式構(gòu)建了一系列的差異化管線平臺(tái),優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域集中在ADC,放眼國(guó)內(nèi)是第一梯隊(duì)存在。
(來(lái)源:樂(lè)普生物招股書)
1
豐富而領(lǐng)先的ADC管線組合
EGFR-ADC(MRG003):該管線是目前國(guó)內(nèi)處于臨床研究階段的首創(chuàng)和唯一的靶向EGFR的ADC藥物。EGFR是表皮生長(zhǎng)因子家族成員之一,在多個(gè)實(shí)體瘤中高表達(dá),所以在過(guò)去20多年中靶向EGFR誕生了多個(gè)明星藥物。但無(wú)論是小分子藥物和單抗藥物治療,在治療過(guò)程中都遭遇了由于EGFR多種突變導(dǎo)致的耐藥抵抗,擁有更高效治療藥物領(lǐng)域的研究也被推向臺(tái)前,如ADC、雙抗等。
樂(lè)普生物的EGFR ADC采取創(chuàng)新的設(shè)計(jì),其可與胞外域結(jié)合后內(nèi)化進(jìn)細(xì)胞發(fā)揮作用,可克服因EGFR常見突變導(dǎo)致的多種不同類型耐藥。
適應(yīng)癥方面,公司重點(diǎn)開發(fā)頭頸癌(HNSCC)、鼻咽癌(NPC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)三大適應(yīng)癥。最新的1b期臨床試驗(yàn)顯示,MRG003治療頭頸癌的總緩解率(ORR)達(dá)到40%,疾病控制率(DCR)達(dá)到80%。鼻咽癌適應(yīng)癥的ORR達(dá)到44%,DCR達(dá)到78.0%。以頭頸癌為例,國(guó)內(nèi)目前主要的治療手段為西妥昔單抗聯(lián)合化療及K藥治療,而K藥二線治療頭頸癌ORR也僅有18%[1],相比之下樂(lè)普的EGFR ADC的初步臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)了一定的潛力。
HER2-ADC(MRG002):在HER2 ADC細(xì)分領(lǐng)域,羅氏的T-DM1和第一三共的DS-8201一直都是壓在國(guó)產(chǎn)研發(fā)廠商頭上的兩座大山。目前,國(guó)內(nèi)榮昌生物的RC48已經(jīng)獲批,但數(shù)據(jù)顯示其安全性、有效性只與T-DM1相當(dāng),與DS-8201相比處于劣勢(shì)。
最新的臨床數(shù)據(jù)顯示,MRG002安全性良好,客觀緩解率(ORR)高達(dá)50.0%,疾病控制率(DCR)高達(dá)81.3%,初步的療效數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了不輸于國(guó)際上大部分表現(xiàn)優(yōu)異的ADC藥物的潛力。未來(lái)MRG002的適應(yīng)拓展將圍繞乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌及膽管癌展開,最快將于2023年提交在中國(guó)的NDA。
樂(lè)普生物MRG002的差異化競(jìng)爭(zhēng)力在于,無(wú)論是DS-8201又或是T-DM1都有概率出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎這一嚴(yán)重的不良反應(yīng),而MRG002的初步臨床數(shù)據(jù)沒(méi)有報(bào)告相關(guān)間質(zhì)性肺炎或眼部疾病等嚴(yán)重不良反應(yīng),展出了出色的安全性。
CD20-ADC(MRG001):這條管線是樂(lè)普生物在血液瘤治療領(lǐng)域的重要布局,全球目前尚未有獲批的CD20 ADC產(chǎn)品,國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的CD20 ADC僅有樂(lè)普生物的MRG001和特瑞思的TRS005,競(jìng)爭(zhēng)較為緩和。
CD19、CD20的靶點(diǎn)組合幾乎覆蓋了惡性淋巴瘤的所有亞型,但對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的單抗治療過(guò)程中普遍出現(xiàn)耐藥問(wèn)題,目前已有相關(guān)CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)展現(xiàn)出了不錯(cuò)的療效,但存在的細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒素以及高昂治療費(fèi)用的問(wèn)題影響著獲益的患者基數(shù)。
樂(lè)普生物MRG001獨(dú)特的設(shè)計(jì)有望解決CD20單抗治療NHL廣泛存在的耐藥問(wèn)題,并且在臨床前數(shù)據(jù)和I期初步的數(shù)據(jù)中展現(xiàn)了一定的療效。
TF-ADC(MRG004A):TF是止血所必需的跨膜糖蛋白,由腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TF在多種癌癥上過(guò)表達(dá),包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝細(xì)癌等,所以TF被市場(chǎng)公認(rèn)是具有發(fā)展前景的前沿靶點(diǎn)。目前TF靶向療法在全球未有獲批產(chǎn)品上市,目前僅有Seagen和Genmab聯(lián)合開發(fā)的TF ADC在今年2月就化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌向FDA提交了BLA。
(來(lái)源:醫(yī)藥魔方 NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù))
目前樂(lè)普生物的MRG004A今年二月份公司獲得了美國(guó)FDA的臨床批件,六月初藥監(jiān)局正式受理TF ADC的IND申請(qǐng),未來(lái)公司預(yù)計(jì)將在TF陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域(宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌等)進(jìn)行探索。
除以上4個(gè)進(jìn)入臨床階段的ADC在研管線,樂(lè)普生物還與近期H股上市的康諾亞生物合作開發(fā)了全球首個(gè)進(jìn)入臨床的靶向CLDNI8.2 ADC藥物CMG901,同時(shí)還通過(guò)自研和早期買斷全球權(quán)益等方式儲(chǔ)備了一系列ADC早期管線。
2
PD-1&溶瘤病毒
除ADC管線組合外,樂(lè)普生物在免疫篩查點(diǎn)PD-1和前沿的溶瘤病毒領(lǐng)域同樣有深入的布局。
PD-1(HX008):7月5日,藥監(jiān)局受理了樂(lè)普生物旗下PD-1普特利單抗的上市申請(qǐng),適應(yīng)癥為二線及以上晚期黑色素瘤。從國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)現(xiàn)狀和總體進(jìn)度來(lái)說(shuō),樂(lè)普生物的PD-1并不具備先發(fā)優(yōu)勢(shì),但相比已上市的PD-1產(chǎn)品,仍具備一定差異化,普特利單抗的差異化在于采用了延長(zhǎng)半衰期的設(shè)計(jì)策略,相對(duì)K藥而言半衰期更長(zhǎng),有望降低給藥頻次和治療費(fèi)用,提升患者藥物依從性。
另外值得注意的是,樂(lè)普生物在臨床開發(fā)設(shè)計(jì)中,計(jì)劃未來(lái)在一線非小細(xì)胞肺癌治療上與K藥做頭對(duì)頭PK,展現(xiàn)了公司對(duì)于自身藥物的信心和勇氣。
PD-1是免疫治療的基石產(chǎn)品,為什么禮來(lái)、諾華等國(guó)際巨頭明顯在落后K藥、O藥的情況下依舊花費(fèi)大價(jià)錢引進(jìn)國(guó)內(nèi)的PD-1,原因在于PD-1在與多種藥物聯(lián)合治療的方案中扮演了重要的角色,這對(duì)于藥企帶動(dòng)其體系內(nèi)的其他藥物蘊(yùn)含著極大的意義。“PD-1可以落后,但你一定要有!
溶瘤病毒(CG0070):溶瘤病毒作為一種新型腫瘤免疫治療技術(shù),可以通過(guò)裂解腫瘤,釋放腫瘤抗原,激活機(jī)體抗腫瘤免疫,引起了全球的廣泛關(guān)注。
CG0070由樂(lè)普生物從CG Oncology引進(jìn),該藥物在美國(guó)處于臨床三期,在膀胱癌領(lǐng)域展現(xiàn)了顯著的療效[2]。
基于溶瘤病毒和免疫療法聯(lián)用的潛力,CG0070也在做與其他藥物聯(lián)用的探索,以求進(jìn)一步擴(kuò)大潛在的適應(yīng)證范圍和尋求效用更高的治療方式。
3
多張手牌:未來(lái)多藥物組合聯(lián)用的展望與猜想
樂(lè)普生物手握多條臨近商業(yè)化的PD-1、ADC管線,真正充滿巨大想象空間的也許不僅僅是幾個(gè)潛在首創(chuàng)/同類最佳的ADC,而是combo(聯(lián)合療法)。
舉兩個(gè)例子,榮昌生物的RC48聯(lián)合特瑞普利單抗治療尿路上皮癌的早中期臨床試驗(yàn)中,其ORR達(dá)到了80%,DCR達(dá)到了90%[3];西雅圖公司Nectin-4ADC與默沙東K藥聯(lián)合治療一線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的1b/2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,客觀緩解率(ORR)達(dá)到73.3%,中位無(wú)進(jìn)展生存期(OS)為12.3個(gè)月[4];兩個(gè)案例都展現(xiàn)出了十分驚人的療效。
樂(lè)普生物在現(xiàn)有公開的管線中,已經(jīng)開始圍繞PD-1/PD-L1開展一系列的聯(lián)合療法的臨床探索,未來(lái)圍繞“PD-1+ADC”又或者“PD1+溶瘤病毒”或許才是真正的“王炸”。
總結(jié)
樂(lè)普生物背靠樂(lè)普系,在商業(yè)化和臨床資源的利用上,本就擁有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì),這也是公司能夠獲得眾多“國(guó)字頭”基金青睞的核心原因。未來(lái),市場(chǎng)剩下的寄望似乎也就是靜待公司管線新里程碑的兌現(xiàn),相信樂(lè)普生物不會(huì)讓我們失望。
作者:動(dòng)脈網(wǎng)
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