經(jīng)過近些年細胞治療行業(yè)的大力發(fā)展，我國的CAR－T產(chǎn)品市場逐步開始收獲果實。繼復(fù)星凱特的CAR－T細胞產(chǎn)品（阿基侖賽注射液）獲批后，藥明巨諾的產(chǎn)品（瑞基侖賽注射液）也即將獲批。

短短半年之內(nèi)，中國將迎來兩款CAR－T新藥。另外，由南京傳奇和美國強生合作的針對復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤的Cilta－cel目前正在接受美國FDA優(yōu)先審查、歐盟EMA加速評估，該款產(chǎn)品憑借亮眼的臨床試驗數(shù)據(jù)（1b／2期中位18個月的長期隨訪，客觀緩解率ORR達到98％，總生存期OS為81％）直接再為國內(nèi)的細胞治療市場畫下濃墨重彩的一筆。

CAR－T細胞治療市場火熱正當(dāng)時。然而，即使CAR－T細胞產(chǎn)品在治療血液惡性腫瘤上的成績可圈可點，但在治療實體惡性腫瘤的進程上卻面臨重重挑戰(zhàn)難獲突破。另外，目前全球關(guān)于CAR－T細胞產(chǎn)品研究的管線恍如“一片插滿紅旗的海洋”，專利“沼澤”當(dāng)前，也無形之中限制了眾多CAR－T企業(yè)的腳步。

作為在免疫細胞“帳下”的另一員“大將”，巨噬細胞一直也頗受科研學(xué)者的青睞。巨噬細胞在治療實體惡性腫瘤上的亮眼表現(xiàn)也引得無數(shù)研究學(xué)者為它紛紛打Call。研究表明，經(jīng)過特異性CARs修飾過的巨噬細胞（CAR－M），可以實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準(zhǔn)打擊并避免傷及無辜，還能夠提高巨噬細胞對腫瘤的吞噬活性和抗原呈遞能力。CAR－M的出現(xiàn)，為治療實體惡性腫瘤開辟了新的可能性。

作為國內(nèi)布局CAR－M治療領(lǐng)域的先行者，鯤石生物科技（深圳）有限公司（以下簡稱“鯤石生物”）致力于打造以巨噬細胞研究為核心的閉環(huán)產(chǎn)業(yè)鏈模式，專注布局巨噬細胞嵌合抗原受體療法以推廣巨噬細胞在臨床及抗衰領(lǐng)域的應(yīng)用。據(jù)了解，鯤石生物目前已經(jīng)建立巨噬細胞靶向治療實體瘤平臺、巨噬細胞分泌平臺以及巨噬細胞譜系分化篩選數(shù)據(jù)庫，具有豐富的研發(fā)管線，在巨噬細胞靶向?qū)嶓w瘤方面具有核心競爭力。

近日，鯤石生物在廣東醫(yī)谷主辦的“2021年‘創(chuàng)客廣東’生物醫(yī)藥中小企業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽”中，憑借其“靶向?qū)嶓w瘤的巨噬細胞藥物”創(chuàng)新項目贏得了導(dǎo)師及業(yè)界的認可。

鯤石生物創(chuàng)始人＆董事長尹秀山教授向動脈網(wǎng)介紹，目前鯤石生物主要在推動CAR－M治療產(chǎn)品關(guān)于乳腺癌和胃癌領(lǐng)域的研究，相關(guān)產(chǎn)品管線目前處于臨床前研究階段，公司致力在5－6年內(nèi)實現(xiàn)2個創(chuàng)新性藥物成功上市。

10余載后，兩位軍科院博士再度攜手，共“話”創(chuàng)業(yè)

鯤石生物孵化于德國柏林，于2021年成立于鵬城深圳。該公司由歐洲歸國華人科學(xué)家尹秀山教授領(lǐng)銜，與來自生命科學(xué)領(lǐng)域瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院、歐洲分子生物學(xué)實驗室、德國國立分子醫(yī)學(xué)中心、香港浸會大學(xué)等多所科研機構(gòu)和制藥公司博士聯(lián)合，依托其科研團隊的十多年前沿多學(xué)科研究成果而創(chuàng)辦。

尹秀山教授曾先后在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）、科隆大學(xué)醫(yī)學(xué)院、馬克思－德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心及瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院從事研究及任職，具有超過十五年的細胞藥物研究經(jīng)驗。在從前的科研生涯中，他屢獲殊榮，曾經(jīng)發(fā)表SCI文章20余篇，專利12項，完成產(chǎn)品研發(fā)及轉(zhuǎn)化4項；主持過國際和國內(nèi)各種基金8項，總經(jīng)費累計達四千萬元。

在科研學(xué)者的身份之外，尹教授又是一名連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。他分別在2018年和2019年創(chuàng)辦了德國圖靈醫(yī)療有限公司以及拜澳泰克生物醫(yī)學(xué)集團，這兩家公司分別專注在器官藥物和干細胞新藥領(lǐng)域的業(yè)務(wù)上。三家公司作為同一協(xié)同系統(tǒng)但又相互獨立，可以相互協(xié)作并共享特定資源，從而推進各公司協(xié)同發(fā)展，實現(xiàn)“1（過往資源）＋1（目前資源）＞2”。

鯤石生物特聘學(xué)術(shù)顧問張硌教授，多年來主要從事以巨噬細胞為基礎(chǔ)的細胞電路設(shè)計與應(yīng)用研究，以第一或通信及共同作者的身份在Cell Research，Gastroenterology，Circulation等雜志發(fā)表SCI 論文10篇，申請國家發(fā)明專利2項。承擔(dān)國家重點研發(fā)項目課題、國家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金項目，作為主要貢獻者獲得了北京市科學(xué)技術(shù)獎一等獎。

連接兩位教授的紐帶是兩人軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院校友的身份。尹教授向動脈網(wǎng)介紹，他們二人曾共同于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院求學(xué)讀博，是一個科研團隊的師兄弟。多年的相識相知讓兩位曾經(jīng)的師兄弟變成如今緊密合作的事業(yè)伙伴。

CNS大滿貫團隊的成果轉(zhuǎn)化，專利為“王”

鯤石生物的創(chuàng)立，基于團隊10多年來在巨噬細胞研究方向上前沿探索的研究成果的轉(zhuǎn)化。

鯤石生物核心團隊成員也都擁有硬核的國際學(xué)術(shù)背景與產(chǎn)業(yè)背景。鯤石生物整個核心團隊的研究成果可謂是奪得CNS的大滿貫，于全球頂級期刊發(fā)表了一系列重要成果，包括CELL，NATURE， SCIENCE，NATURE MEDICINE，NATURE CELL BIOLOGY等雜志，總影響因子超過1000。團隊成員分別來自歐洲分子生物學(xué)實驗室、德國國立分子醫(yī)學(xué)中心、香港浸會大學(xué)等多所國際科研機構(gòu)和知名制藥公司，各自攜著相應(yīng)的專利技術(shù)與資源紐帶助力著鯤石生物的飛速發(fā)展。

“專利是我們最大的王牌�！币�秀山教授如是說，鯤石生物專門組建了核心專利團隊及知識產(chǎn)權(quán)律師團隊，“這決定著公司未來產(chǎn)品能否順利出海�！�

如何“對付”實體瘤，CAR－巨噬細胞“有話說”

腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumorassociated macrophages，TAMs）廣泛存在于實體瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）中，具有吞噬和殺滅病原體、處理并提呈抗原等重要作用。鑒于TAMs獨特的效應(yīng)功能和穿透腫瘤的能力，研究者利用CARs生物技術(shù)改造人體巨噬細胞，使它們的吞噬活性直接作用于腫瘤。

與CAR－T和CAR－NK細胞相似，CAR－M細胞由識別特定腫瘤抗原的細胞外信號傳導(dǎo)域、跨膜區(qū)域和細胞內(nèi)激活信號區(qū)域組成。目前，對細胞外信號域的研究主要幾種在幾種常見的腫瘤靶點，如CD19和HER2。

與CAR－T細胞不同，CAR－M細胞主要具有以下三個優(yōu)點：

1）由于腫瘤細胞周圍基質(zhì)形成的物理屏障，T細胞不能進入腫瘤環(huán)境，或者浸潤后由于免疫抑制無法發(fā)揮效應(yīng)；而巨噬細胞可以明顯地侵入腫瘤環(huán)境中。TAM在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和血管生成中起著重要作用。CAR－M能降低TAM的比例，影響TAM的細胞表型，對腫瘤的治療有積極作用。

2）CAR－M除了具有吞噬腫瘤細胞的作用外，還具有促進抗原提呈能力和增強T細胞殺傷的作用。

3）與CAR－T相比，CAR－M的循環(huán)時間有限，非腫瘤靶向毒性較小。

截至目前，已經(jīng)有1款基于CAR－M策略的臨床試驗獲得FDA批準(zhǔn)——由CARISMA Therapeutics開發(fā)的候選藥物CT－0508，它用抗HER2的CAR－M治療復(fù)發(fā)／難治性HER2過度表達的腫瘤患者，目前處于I期臨床試驗。

國內(nèi)CAR－M相關(guān)研究多停留在科研階段，產(chǎn)業(yè)賽道仍屬藍海

據(jù)尹秀山教授介紹，國內(nèi)目前在CAR－M治療策略上的研究尚停留在科學(xué)探索階段，鮮有產(chǎn)業(yè)上的轉(zhuǎn)化。鯤石生物作為國內(nèi)CAR－M治療企業(yè)中的先行者，無疑將在這篇嶄新的沃土中占得先機。同時鯤石生物表示，希望未來有更多志同道合的優(yōu)秀人才和團隊加入該賽道，來共同推進CAR－M研究的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

“其實往后過個二、三十年再來看，CAR－M與CAR－T的發(fā)展速度和進程非常相近，不過是短時間發(fā)展先后的問題�！币�教授表示，未來的CAR－M研究也定會像CAR－T產(chǎn)業(yè)的發(fā)展勢頭一樣，成為一條更寬更深的熱門賽道，而更多的實體瘤患者也能享受到更加有效的新興治療方案。

目前，鯤石生物已經(jīng)達成協(xié)議，在北京共建巨噬細胞研發(fā)中心以及共享江西細胞藥物GMP生產(chǎn)基地，以盡快推進公司兩款核心產(chǎn)品進入I期臨床。同時，公司與國內(nèi)外醫(yī)院及國際研究所的合作也在有條不紊地進行中。此外，鯤石生物目前正在籌劃在德國柏林生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)園建設(shè)全資子公司，以進一步協(xié)同總公司在歐洲的發(fā)展以及與拜耳和諾華等制藥巨頭的戰(zhàn)略合作。

道阻且長，未來可期

盡管目前CAR－M有很大的潛力成為一種強有力的腫瘤免疫治療方法，但要達到預(yù)期的效果還需要克服許多問題：比如巨噬細胞的擴增難題；轉(zhuǎn)染難度大；外源性巨噬細胞通過肺部會大部分留在肝臟，不利于癌癥的治療以及人體更為復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境等。但隨著越來越多的優(yōu)秀人才的加入以及優(yōu)質(zhì)企業(yè)的成立，我們對CAR－M在實體瘤上的進展和突破抱以十分期待。國際上關(guān)于CAR－M研究的進展也向我們展示了這一點。

鯤石生物作為國內(nèi)布局CAR－M細胞領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)先行者，我們期待該公司能在CAR－M領(lǐng)域率先翻開新的篇章，進而為更多實體瘤患者帶來福音。動脈網(wǎng)也會持續(xù)跟蹤CAR－M細胞療法的初創(chuàng)企業(yè)成長。

＞＞＞＞

關(guān)于2021年創(chuàng)客廣東·生物醫(yī)藥專題賽

2021年“創(chuàng)客廣東”生物醫(yī)藥中小企業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽由廣東省工業(yè)和信息化廳、廣東省財政廳、東莞市人民政府指導(dǎo)，廣東醫(yī)谷主辦。自承辦大賽以來，聚焦生物醫(yī)藥領(lǐng)域，挖掘新冠肺炎疫情防控及健康防護類優(yōu)質(zhì)項目，已累計挖掘近200個項目，推薦項目較多在省決賽斬獲大獎，廣東醫(yī)谷榮獲“2020年最佳組織單位”。

廣東醫(yī)谷成立于2014年，是中創(chuàng)集團旗下新醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集群服務(wù)商，專注于生物醫(yī)藥及醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的投資孵化平臺，目前已在廣州、珠海等地布局，已建成和在建園區(qū)總面積約53萬平方米，是國家級科技企業(yè)孵化器、廣東省重點建設(shè)項目和廣州市示范園區(qū)。廣東醫(yī)谷一直秉承“產(chǎn)業(yè)集群是醫(yī)療產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的最重要抓手”的理念，堅持集醫(yī)療產(chǎn)業(yè)孵化器，醫(yī)療項目股權(quán)投資和醫(yī)療產(chǎn)業(yè)綜合配套服務(wù)為一體的發(fā)展模式，深耕大灣區(qū)，致力于打造世界一流的國際醫(yī)療產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心。

作者：陳宣合