前言

利用免疫途徑治療癌癥的免疫療法正在迅速成為繼手術(shù)、化療和放療之后的一種公認(rèn)的癌癥治療方法。

免疫治療策略包括基于抗體的“檢查點(diǎn)”抑制、過(guò)繼T細(xì)胞治療和治療性疫苗接種。利用針對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA－4）、程序性死亡受體1（PD－1）或程序性死亡配體1（PD－L1）的單克隆抗體（mAb）進(jìn)行檢查點(diǎn)阻斷，在癌癥免疫治療方面取得了顯著突破。

盡管免疫療法有其優(yōu)點(diǎn)，但它只在一小部分患者中獲得成功，而廣泛預(yù)測(cè)其療效的生物標(biāo)志物仍有待確定。對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)通常受到三個(gè)主要瓶頸的限制：（i）腫瘤細(xì)胞是“非自我”的識(shí)別，（ii）外周免疫耐受，以及（iii）腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制。免疫治療本身，或與其他策略相結(jié)合，最好能克服這些瓶頸。到目前為止，已經(jīng)對(duì)各種聯(lián)合治療進(jìn)行了試驗(yàn)，但由于缺乏協(xié)同作用或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)而效果有限。

在這里，小分子療法的使用可能被證明是有幫助的，因?yàn)檫@類藥物相比單抗有許多優(yōu)點(diǎn)。特別是，較短半衰期的小分子有利于急性和可逆的作用，并可能減少持久的全身副作用。與抗體不同的是，小分子通常以細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)，并具有不同的毒性特征，使其成為適用聯(lián)合治療的候選者。此外，與抗體相比，它們可以以更低的成本生產(chǎn)，并且通�？梢钥诜�給藥。因此，需要基于免疫學(xué)和腫瘤學(xué)過(guò)程的分子洞察力的新策略來(lái)提高小分子在免疫治療中的潛力，重點(diǎn)是小分子有望提高檢查點(diǎn)阻斷對(duì)癌癥的成功率。

靶向PD－1和PD－L1的小分子藥物

PD－1／PD－L1功能軸抑制TCR和CD28信號(hào)傳導(dǎo)，從而限制腫瘤特異性T細(xì)胞的最佳啟動(dòng)及其抗腫瘤活性。目前，該功能軸主要被抗體靶向；然而，小分子PD－1／PD－L1拮抗劑可能有助于降低毒性。其中一些似乎通過(guò)一種新的二聚體鎖定機(jī)制起作用（如BMS－103、－142、－200、－202、－242、－1001和－1166），在體外具有很好的效果。另一種用于PD－L1、PD－L2和VISTA的小分子拮抗劑（CA－170）目前正在對(duì)晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者（300名受試者）的1期劑量爬坡試驗(yàn)（NCT02812875）中進(jìn)行評(píng)估。然而，靶向PD－1／PD－L1通路的小分子的開(kāi)發(fā)落后于單抗，這是由于PD－1／PD－L1界面的疏水性，設(shè)計(jì)高親和力的小分子阻斷劑非常具有挑戰(zhàn)性。

治療性疫苗

治療性疫苗旨在誘導(dǎo)腫瘤特異性CD8＋T細(xì)胞產(chǎn)生CTL反應(yīng)。為了獲得最佳的CTL啟動(dòng)，需要CD4＋T細(xì)胞的幫助。因此，治療性疫苗包括CD4＋和CD8＋T細(xì)胞的特異性抗原，以及激活DC細(xì)胞的化合物。主要的策略是使用合成的長(zhǎng)肽（SLP）（長(zhǎng)度約為20－40個(gè)氨基酸）或抗原編碼的mRNA或DNA，包括MHCI和MHCII表位，以確保CD8＋CTL啟動(dòng)和CD4＋T細(xì)胞的輔助，從而獲得強(qiáng)勁的CTL反應(yīng)。這些疫苗在治療早期病毒性癌癥方面顯示出一定的治療前景。此外，最近正在進(jìn)行的Ib期隨機(jī)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)（NCT02287428）表明，根據(jù)單細(xì)胞TCR分析，接種多表位、個(gè)性化新抗原可成功誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)新抗原特異性CD4＋和CD8＋T細(xì)胞免疫應(yīng)答。然而，參與研究的所有患者最終都復(fù)發(fā)了，這表明腫瘤相關(guān)的免疫抑制和其他挑戰(zhàn)是一個(gè)重要的、持續(xù)的瓶頸。

靶向Toll樣受體的小分子藥物

FDA批準(zhǔn)的第一種治療基底細(xì)胞癌的小分子免疫腫瘤學(xué)藥物是Imiquimod，一種咪唑啉衍生物，常用于治療生殖器疣。

Imiquimod靶向toll樣受體7（TLR7），一種結(jié)合保守PAMPs的模式識(shí)別受體（PRR），如雙鏈RNA、脂多糖或未甲基化CpG－DNA。大多數(shù)TLR表達(dá)在細(xì)胞表面，但TLR3、7、8和9主要位于內(nèi)涵體。小分子TLR8激動(dòng)劑motolimod（VTX－2337）通過(guò)刺激自然殺傷細(xì)胞（NK）和增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的毒性，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

Motolimod聯(lián)合西妥昔單抗（一種抗EGFR抗體）或常規(guī)化療，導(dǎo)致TME中Tregs數(shù)量減少，循環(huán)EGFR特異性CD8＋T細(xì)胞數(shù)量增加，與西妥昔單抗或化療相比，無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和總生存率增加。

Imiquimod、motolimod和resiquimod（靶向TLR7和TLR8）目前正在進(jìn)行一系列臨床試驗(yàn)（NCT03276832、NCT0397626、NCT02126579、NCT01204684）用于實(shí)體瘤的治療，通常作為疫苗接種的佐劑。因此，針對(duì)其他TLR的小分子的研究仍在繼續(xù)，通常在基于細(xì)胞的分析中使用藥物庫(kù)的高通量篩選。其他PRR，如NOD樣受體（NLRs）、C型凝集素受體（CLRs）或RIG－I樣受體（RLRs）的研究較少，但針對(duì)這些家族的激動(dòng)劑可能增強(qiáng)免疫反應(yīng)性，目前正在開(kāi)發(fā)中。

靶向cGAS／STING的小分子藥物

STING是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種PRR，它與cGAS轉(zhuǎn)化的細(xì)胞質(zhì)DNA中的環(huán)狀二核苷酸結(jié)合。cGAS／STING通路的激活導(dǎo)致了I型IFN的產(chǎn)生，它促進(jìn)了DC的激活和T細(xì)胞的啟動(dòng)。荷瘤小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示STING可能是腫瘤免疫治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。STING信號(hào)途徑由外核苷酸焦磷酸酶／磷酸二酯酶－1（ENPP1）調(diào)節(jié)，后者水解cGAMP，從而控制信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活。

因此，人們嘗試通過(guò)抑制ENPP1激活STING通路。然而，有其他研究報(bào)告，cGAS／STING信號(hào)可誘導(dǎo)吲哚胺－2，3－雙加氧酶（IDO1；一種色氨酸分解代謝酶，可誘導(dǎo)免疫抑制和免疫逃避），并抑制同源介導(dǎo)的DNA修復(fù)，從而抑制Lewis肺癌小鼠模型的免疫反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這些研究表明，在我們充分了解STING激動(dòng)劑治療的效果之前，還需要更多的研究證明cGAS／STING通路在腫瘤免疫中的作用。

標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的免疫原性能力

放化療可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但也可增強(qiáng)抗腫瘤免疫。目前流行的觀點(diǎn)是，這些治療可能導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡，其特征是釋放腫瘤抗原和危險(xiǎn)信號(hào)（如胞漿DNA），這些信號(hào)能夠通過(guò)PRR激活DC，如TLRs和cGAS／STING。當(dāng)護(hù)理治療的標(biāo)準(zhǔn)遵循免疫治療時(shí)，臨床前動(dòng)物模型中報(bào)告了顯著的效果。

目前，根據(jù)三期KEYNOTE－189臨床試驗(yàn)（NCT02578680）的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將pembrolizumab（抗PD－1單克隆抗體）與順鉑和培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用作為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療方法。

此外，蒽環(huán)類藥物（如阿霉素）可在纖維肉瘤小鼠模型中誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生，并在小鼠乳腺癌模型中選擇性地消耗免疫抑制性髓源性抑制細(xì)胞（MDSC），從而抑制體內(nèi)腫瘤的進(jìn)展。最近的II期單中心張力試驗(yàn)（NCT02499367）表明，與單用抗PD－1相比，順鉑（ORR 23％）或阿霉素（ORR 35％）與nivolumab（抗PD－1單抗）聯(lián)合使用可改善三陰性乳腺癌（TNBC）患者的治療效果。

同樣地，atezolizumab（anti－PD－L1單抗）與紫杉醇（一種通過(guò)穩(wěn)定微管阻斷有絲分裂的化療藥物）聯(lián)合使用，現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC。這是基于III期IMpassion130試驗(yàn)（NCT02425891）的結(jié)果，顯示聯(lián)合治療的PFS優(yōu)于單純化療。

增強(qiáng)檢查點(diǎn)抑制劑效果的其他化療藥物目前在臨床試驗(yàn)中的包括：環(huán)磷酰胺；鉑類藥物，如奧沙利鉑；和PARP抑制劑olaparib（NCT02484404；NCT02634），talazoparib（NCT03964532；NCT03330405），rucaparib（NCT03639935）和veliparib。

此外，各種細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4和6抑制劑（CDK4／6i），包括palbociclib和abemaciclib，以及抗雄激素藥物恩扎魯他胺、比卡魯胺（NCT03650894）、GTX－024（NCT02971761）和fulvestrant（NCT03280563）。

靶向IDO1的小分子藥物

小分子藥物也可用于特異性靶向抑制因子，誘導(dǎo)或恢復(fù)TME的免疫反應(yīng)性，一個(gè)這樣的TME靶標(biāo)包括IDO1。IDO1／kynurenine的免疫抑制作用包括Treg細(xì)胞的擴(kuò)增和MDSCs的募集。IDO1剝奪了CTL激活所需的色氨酸，并通過(guò)PD－1表達(dá)對(duì)抗CD8＋T細(xì)胞效應(yīng)器功能。

Indoximod是第一個(gè)在人類身上測(cè)試的IDO1抑制劑，但結(jié)果令人困惑，因?yàn)檫@種化合物實(shí)際上可能抑制了IDO1的下游效應(yīng)器mTORC1。

Epacadostat是一種特異性更強(qiáng)的IDO1抑制劑，與pembrolizumab（抗PD－1單克隆抗體）聯(lián)合使用，在I／II期ECHO－202／KEYNOTE－037試驗(yàn)（NCT02178722）中對(duì)多發(fā)性晚期實(shí)體瘤患者顯示了良好的結(jié)果，但在黑色素瘤患者的III期臨床試驗(yàn)（NCT02752074）中并未增加抗PD－1的療效。

同樣，在I／II期ECHO－203試驗(yàn)（NCT02318277）中，Epacadostat與抗PD－L1單克隆抗體耐受性良好，但在這些患者中沒(méi)有聯(lián)合效應(yīng)。因此，多家制藥公司已經(jīng)停止或正在縮減IDO1抑制劑的開(kāi)發(fā)，這大大減少了此類小分子的早期臨床開(kāi)發(fā)。

靶向前列腺素通路的小分子藥物

IDO1表達(dá)的驅(qū)動(dòng)因素之一是環(huán)氧合酶2（COX－2），它是腫瘤免疫治療中未被充分研究的靶點(diǎn)，但也是非甾體抗炎藥（NSAIDs）的常見(jiàn)靶點(diǎn)。COX－2催化前列腺素的合成，一種參與對(duì)損傷和炎癥反應(yīng)的脂質(zhì)化合物。這種酶在幾種癌癥中表達(dá)，因此，celecoxib（一種能抑制COX－2和IDO1的非甾體抗炎藥）正被用于癌癥治療。

一項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)了celecoxib的類似物，在體外對(duì)黑色素瘤和結(jié)腸癌細(xì)胞系具有強(qiáng)大的細(xì)胞抑制作用。COX－2和EGFR同時(shí)抑制在體外對(duì)NSCLC細(xì)胞系的細(xì)胞增殖和凋亡有協(xié)同作用。在Lewis肺癌小鼠模型中，melafolone（一種天然存在的類黃酮）對(duì)COX－2和EGFR的雙重抑制作用，可以通過(guò)血管正�；�和PD－L1下調(diào)來(lái)改善PD－1阻斷作用。這些研究證明了聯(lián)合療法同時(shí)針對(duì)多個(gè)腫瘤相關(guān)分子的潛力。

COX－2信號(hào)通路的下游是G蛋白偶聯(lián)受體EP2和EP4，它們與前列腺素E2（PGE2）結(jié)合。前列腺素通過(guò)EP2和／或EP4通路發(fā)出信號(hào)，通過(guò)阻斷DC活性、將DC分化方向重新定向到抑制表型和抑制巨噬細(xì)胞，在建立免疫抑制環(huán)境中具有重要意義。

因此，人們針對(duì)這些受體的小分子拮抗劑的興趣不斷增加，各種EP2和EP4拮抗劑正在開(kāi)發(fā)中（例如，AH6809、AH23848、TG6－129、TG4－155、PF－04418948、RQ－07和RQ－15986）。EP2和EP4的雙重抑制與檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用表明，在體外上皮性卵巢癌中，腫瘤源性CTL增加了抗原特異性促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因此，在TME中控制前列腺素的信號(hào)可能會(huì)提高抗腫瘤免疫，盡管廣泛的測(cè)試顯然是有必要的。

靶向精氨酸代謝的小分子藥物

精氨酸酶是TME的另一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。這種普遍存在的含錳酶將L－精氨酸催化水解為L(zhǎng)－鳥(niǎo)氨酸和尿素，并在炎癥的各個(gè)方面發(fā)揮重要作用。精氨酸酶在哺乳動(dòng)物有兩種亞型：主要在肝臟中的細(xì)胞質(zhì)精氨酸酶Ⅰ（ARGⅠ）和線粒體基質(zhì)中的精氨酸酶Ⅱ（ARGⅡ）。

在TME中，MDSCs和TAMs可向細(xì)胞外空間釋放大量的ARGⅠ，以局部消耗精氨酸濃度，從而損害TCR信號(hào)的傳導(dǎo)和增殖。在T細(xì)胞共培養(yǎng)中，ARG I抑制劑CB－1158（INCB001158）阻斷了骨髓細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖免疫抑制，降低了不同小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)。

此外，與對(duì)照組相比，CB－1158治療組小鼠TME中IFN誘導(dǎo)基因表達(dá)增加，炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，腫瘤浸潤(rùn)性NK細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞增多。目前，該藥物作為單一藥物以及與抗PD－1單克隆抗體和小分子抑制劑聯(lián)合用于晚期／轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的兩個(gè)早期臨床試驗(yàn)（NCT02903914；NCT03910530）正在進(jìn)行中。

另一種在MDSCs和TAMs中大量表達(dá)的酶是一氧化氮合成酶（iNOS）。iNOS將L－精氨酸水解為一氧化氮（NO），一氧化氮隨后通過(guò)干擾JAK3－STAT5信號(hào)通路抑制T細(xì)胞功能。當(dāng)ARG－I被抑制時(shí)，iNOS有更多的底物產(chǎn)生NO，而導(dǎo)致免疫抑制。為了克服這一點(diǎn)，最近開(kāi)發(fā)了雙ARG I／iNOS抑制劑，如NCX4016和TA38，并將在不久的將來(lái)進(jìn)行測(cè)試。

靶向TME中的Treg

Tregs可以表達(dá)胞外核苷酸酶CD39和CD73；通過(guò)ATP的去磷酸化產(chǎn)生腺苷的膜分子。腺苷隨后可與常規(guī)T細(xì)胞表面的A2A或A2B受體結(jié)合，并在黑色素瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)抑制CD8＋T細(xì)胞浸潤(rùn)。腺苷也能與Tregs上的A2A受體結(jié)合，導(dǎo)致Treg群體的擴(kuò)大，以增強(qiáng)其體外免疫抑制作用。為了減輕Treg介導(dǎo)的TME抑制，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出小分子A2A拮抗劑，如CPI－444、AZD4635、vipadenant、preladenant（SCH－420815，MK3814，MSD）和PBF－509。

這些化合物目前正在進(jìn)行I期和II期臨床試驗(yàn)，單獨(dú)或與抗PD－1或抗PD－L1抑制劑聯(lián)合用于各種實(shí)體瘤（NCT02740985、NCT0408953、NCT02655822、NCT03454451和NCT02403193）。

另一個(gè)Treg靶點(diǎn)是維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ（RORγt），一種參與T細(xì)胞促炎IL－17途徑的轉(zhuǎn)錄因子。RORγt激動(dòng)劑可誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，降低Tregs的增殖，并逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用。

合成小分子RORγt激動(dòng)劑促進(jìn)Th17（CD4＋）和Tc17（CD8＋）細(xì)胞的活性、增殖和存活，并在過(guò)繼T細(xì)胞治療小鼠模型中增強(qiáng)Th17效應(yīng)器功能。兩個(gè)II期臨床試驗(yàn)正在測(cè)試這些激動(dòng)劑的效果，一個(gè)作為單一藥物評(píng)估安全性和耐受性（NCT02929862），另一個(gè)評(píng)估單獨(dú)或與抗PD－1單抗聯(lián)合治療NSCLC的安全性／耐受性（NCT03396497）。

這些試驗(yàn)的結(jié)果很難預(yù)測(cè)，因?yàn)門h17細(xì)胞在許多癌癥類型中與預(yù)后不良有關(guān)。在這些情況下，RORγt拮抗劑可能提供治療益處。然而，由于RORγt有一個(gè)大的親脂配體結(jié)合域，抑制劑的設(shè)計(jì)非常復(fù)雜。此外，刺激RORγt可促進(jìn)自身免疫性疾病，如炎癥性腸病。因此，考慮到“經(jīng)典”檢查點(diǎn)抑制劑anti－CTLA－4和anti－PD－1抗體也可以誘導(dǎo)自身免疫，因此有必要提醒，這種類型的組合可能會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的副作用。

靶向趨化因子受體的小分子藥物

趨化因子及其受體的功能引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移到轉(zhuǎn)移部位，將免疫細(xì)胞導(dǎo)向特定組織。趨化因子受體CXCR4在癌細(xì)胞中經(jīng)常被激活，并參與上皮－間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管化。一系列趨化因子受體的小分子拮抗劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，其中最著名的一種，plerixafor（AMD3100）已經(jīng)報(bào)道了對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病和復(fù)發(fā)急性髓性白血病的療效。在小細(xì)胞肺癌異種移植小鼠模型中，plerixafor聯(lián)合化療可減少原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)并抑制轉(zhuǎn)移。

plerixafor對(duì)CXCR4的抑制作用抵消了TME中依賴于CXCL12的PD－L1上調(diào)以及免疫抑制的Tregs和M2巨噬細(xì)胞的募集。這項(xiàng)研究使用肝細(xì)胞癌小鼠模型顯示，與對(duì)照組相比，CXCR4抑制與抗PD－1單抗和索拉非尼聯(lián)合抑制腫瘤生長(zhǎng)，減少肺轉(zhuǎn)移，并提高動(dòng)物存活率。趨化因子受體CXCR2在各種癌癥中過(guò)表達(dá)，與人類胰腺導(dǎo)管腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。

在胰腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌小鼠模型中，CXCR2抑制可阻止骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入TME，因此有人建議將其用于增加腫瘤對(duì)免疫治療的敏感性。目前，一項(xiàng)I／II期非隨機(jī)試驗(yàn)正在招募黑色素瘤患者，以測(cè)試雙重CXCR1／2抑制劑SX－682作為單一藥物或與抗PD－1單克隆抗體聯(lián)合使用的安全性和有效性（NCT03161431）。其他靶向小分子的趨化因子受體正在臨床前和臨床試驗(yàn)中作為單一藥物或結(jié)合檢查點(diǎn)阻斷劑進(jìn)行評(píng)估。

這些包括CXCR2拮抗劑AZD5069（NCT02583477）、CXCR4抑制劑X4P－001（NCT02923531）、CCR2抑制劑PF－413609、CCR5抑制劑maraviroc（NCT03274804）、CCR2／5拮抗劑BMS－813160（NCT03496662）、（NCT03184870）和CCR4抑制劑FLX475（NCT03674567）。

展望

腫瘤免疫治療的領(lǐng)域正在爆炸式發(fā)展，小分子對(duì)免疫反應(yīng)的定向和特異性調(diào)控的新階段正在形成。有許多令人興奮的進(jìn)展，很可能在不久的將來(lái)，新的小分子將與抗PD－1／PD－L1或抗CTLA4阻斷的單抗結(jié)合使用。通過(guò)蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體（PROTACs）技術(shù)誘導(dǎo)特異性蛋白質(zhì)降解的新治療策略，將使小分子潛在靶點(diǎn)的數(shù)量顯著增加，將大大擴(kuò)展操縱免疫反應(yīng)的選擇。這些新技術(shù)，連同其他新的藥物開(kāi)發(fā)，有望進(jìn)一步擴(kuò)大未來(lái)癌癥治療的方法庫(kù)。

在免疫治療中靶向PD－1／PD－L1和CTLA－4信號(hào)通路可以誘導(dǎo)多種癌癥患者產(chǎn)生有效的抗腫瘤CTL反應(yīng)。然而，只有部分患者有反應(yīng)，可用的治療組合通常與嚴(yán)重不良事件相一致。因此，在降低毒性的同時(shí)，新的治療方案對(duì)于進(jìn)一步提高腫瘤免疫治療的療效至關(guān)重要。而小分子藥物為提高治療成功率提供了機(jī)會(huì)。與大多數(shù)抗體相比，小分子很容易滲透到組織中，因此可以直接作用于細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，以提高抗腫瘤免疫。

此外，他們的半衰期通常很短，降低了他們發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)。由于這些特點(diǎn)，在癌癥免疫治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)基于小分子的策略引起了廣泛的興趣。而如何根據(jù)已知的分子機(jī)制合理地選擇化療－免疫治療組合是這方面持久的挑戰(zhàn)。此外，重點(diǎn)應(yīng)放在優(yōu)化這些聯(lián)合治療的劑量和時(shí)間，以最大限度地發(fā)揮協(xié)同作用。化學(xué)免疫治療有許多靶點(diǎn)需要評(píng)估，而只有很少的組合已經(jīng)被評(píng)估，或者目前正在測(cè)試中。因此，化學(xué)免疫治療的未來(lái)仍然廣闊而令人興奮。

參考文獻(xiàn)：

1． Opportunities for Small Molecules in Cancer Immunotherapy． Trends Immunol． 2020 Jun；41（6）：493－511．