結(jié)核病是最致命的呼吸道傳染病之一，在近兩百年內(nèi)奪去了數(shù)億人的生命。WHO發(fā)布的《2020全球結(jié)核病報(bào)告》顯示，2019年全球潛伏結(jié)核感染人群接近20億，新發(fā)結(jié)核病患者約996萬(wàn)。中國(guó)潛伏結(jié)核感染人群約3億，新發(fā)結(jié)核病例83．3萬(wàn)，居全球第三位。

高效精準(zhǔn)的結(jié)核病診斷，是實(shí)現(xiàn)WHO終止結(jié)核病目標(biāo)的關(guān)鍵。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床上結(jié)核檢測(cè)方法雖多，但存在著特異性和靈敏度不佳、檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格昂貴等諸多痛點(diǎn)，缺乏一種準(zhǔn)確、快速、高性價(jià)比的診斷技術(shù)，導(dǎo)致結(jié)核防控問(wèn)題一直未能得到有效解決。

驚喜的是，動(dòng)脈網(wǎng)注意到，一家年輕的創(chuàng)業(yè)公司——上海孚清生物已經(jīng)成功開(kāi)發(fā)出了結(jié)核適配體熒光染色技術(shù)，搭載其自主研發(fā)的FullScan熒光顯微掃描分析儀，能夠從痰涂片中直接區(qū)分結(jié)核（TB）與非結(jié)核分枝桿菌（NTM），大幅提升了傳統(tǒng)鏡檢的特異性和靈敏度。初步研究顯示，靈敏度高于普通抗酸染色法3～5倍，有助于實(shí)現(xiàn)《“十三五”全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃》中“肺結(jié)核患者病原學(xué)陽(yáng)性率達(dá)到50％以上”的戰(zhàn)略目標(biāo)。

為進(jìn)一步了解結(jié)核適配體技術(shù)的創(chuàng)新性及臨床價(jià)值，近期，動(dòng)脈網(wǎng)聯(lián)系到上海孚清生物聯(lián)合創(chuàng)始人鄒國(guó)源進(jìn)行了專訪。

技術(shù)眾多，但仍缺乏精準(zhǔn)便捷的結(jié)核檢測(cè)手段

動(dòng)脈網(wǎng)：創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)為何決定成立孚清生物？看到了我國(guó)分子診斷細(xì)分賽道的哪些機(jī)會(huì)？

鄒國(guó)源：非常感謝動(dòng)脈網(wǎng)，一開(kāi)始我們還猶豫到底要不要接受采訪，畢竟孚清是創(chuàng)業(yè)小公司，沒(méi)什么光輝事跡。后來(lái)一想，“苔花如米小”，但綻放的愿望和牡丹是一樣的。星星點(diǎn)點(diǎn)，讓街邊墻角多一些生命的氣息，也蠻有意義。

我們創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)幾個(gè)人，最早在達(dá)安基因，后來(lái)出來(lái)做貿(mào)易。久了，對(duì)于分子診斷行業(yè)，有了一些想法，琢磨著能不能搞一款好產(chǎn)品。就像路邊看人下棋，忍不住想指手畫(huà)腳，可是古訓(xùn)分明說(shuō)，“觀棋不語(yǔ)真君子”。何況“動(dòng)手腳”或者“動(dòng)手動(dòng)腳”？我們就尋思，索性自己躬身入局。草根出身最大的好處，是對(duì)泥土的氣息比較敏感。換句話說(shuō)，我們會(huì)趴在地上、鉆進(jìn)墻角去探個(gè)究竟。以目前的結(jié)核適配體項(xiàng)目為例，大致您能體會(huì)我們的一些想法。

動(dòng)脈網(wǎng)：我確實(shí)也很好奇，目前市面上已經(jīng)有十幾種結(jié)核檢測(cè)手段，為何孚清生物還要開(kāi)發(fā)結(jié)核檢測(cè)產(chǎn)品？

鄒國(guó)源：正因?yàn)橥瑫r(shí)存在很多種結(jié)核檢測(cè)技術(shù)，恰恰說(shuō)明還沒(méi)有一種技術(shù)能夠真正解決問(wèn)題。面對(duì)結(jié)核桿菌這個(gè)古老而又狡猾的“敵人”——如果可以一劍封喉，又何須萬(wàn)箭齊發(fā)？

問(wèn)題是，這柄劍在哪里？

事實(shí)上，結(jié)核精準(zhǔn)診斷是一個(gè)世界級(jí)難題，比新冠病毒檢測(cè)難得多。經(jīng)過(guò)一年多的時(shí)間，新冠病毒檢測(cè)陸續(xù)有了核酸、抗體、抗原等多種檢測(cè)技術(shù)，甚至現(xiàn)在已經(jīng)能在家庭環(huán)境中開(kāi)展�？蓮牡聡�(guó)的科赫發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌到現(xiàn)在，長(zhǎng)達(dá)一百多年的時(shí)間里，仍舊缺乏一種精準(zhǔn)、便捷的結(jié)核診斷技術(shù)。

我們來(lái)看一個(gè)普遍的場(chǎng)景。結(jié)核診斷需要經(jīng)過(guò)拍片、咳痰、抽血等一系列繁瑣的檢查。南方某家醫(yī)院，同時(shí)開(kāi)展了八種結(jié)核檢測(cè)項(xiàng)目，涉及病原學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)等，醫(yī)生面對(duì)一迭報(bào)告單，有的陰有的陽(yáng)，有的不陰不陽(yáng)，有的一會(huì)兒陰一會(huì)兒陽(yáng)，難以進(jìn)行臨床決策，很大程度上阻礙了結(jié)核精準(zhǔn)診療。大家都知道，結(jié)核是窮病，一堆檢查做下來(lái)，費(fèi)用高昂，不少患者出于價(jià)格因素放棄了診療，增加了結(jié)核病傳播風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致結(jié)核防控難度加大。

結(jié)核防控已經(jīng)迫在眉睫。對(duì)此，中國(guó)政府高度重視，先后出臺(tái)了一系列政策法規(guī)和技術(shù)規(guī)范，包括《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃（2019－2022年）》，《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范（2020年版）》和《中國(guó)學(xué)校結(jié)核病防控指南（2020年版）》等。

作為企業(yè)方，應(yīng)該怎么來(lái)滿足結(jié)核防控的巨大需求？剛才提到“一劍封喉”，孚清生物的目標(biāo)就是想在結(jié)核檢測(cè)領(lǐng)域打造出這樣一柄利劍——精準(zhǔn)而快捷。

毫無(wú)疑問(wèn)，結(jié)核和新冠病毒一樣，防控的關(guān)鍵在于第一時(shí)間檢出結(jié)核陽(yáng)性患者。如果無(wú)法及時(shí)對(duì)結(jié)核疑似患者作出準(zhǔn)確診斷，必然造成部分患者流失并游離在防治體系之外，成為自由行走的傳染源。如此反復(fù)拉鋸，消耗了大量的醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)資源，防控成果大打折扣，造成防控形勢(shì)愈加嚴(yán)峻。

這個(gè)道理，大家都知道，可怎么“做”到呢？一代又一代的科學(xué)家，不斷挑戰(zhàn)這個(gè)難題。我們跟結(jié)核實(shí)驗(yàn)室的很多老師聊，了解到結(jié)核檢測(cè)方法的歷史演進(jìn)，也在不同程度、不同角度上去解決問(wèn)題，但目前看來(lái)都還存在一些先天的難以克服的缺陷。

以病原學(xué)檢測(cè)為例。目前有三種方法，痰涂片、痰培養(yǎng)和分子診斷。涂片價(jià)格低，可無(wú)法區(qū)分結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌，結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌非常相似，但臨床用藥完全不同，因此必須對(duì)兩者進(jìn)行準(zhǔn)確區(qū)分；培養(yǎng)是金標(biāo)準(zhǔn)，但培養(yǎng)周期長(zhǎng)，至少需要兩周；分子診斷如PCR，則難以區(qū)分死菌還是活菌。菌已經(jīng)沒(méi)有了，可菌體破裂釋放出來(lái)的核酸，要從體內(nèi)完全排清，還有一個(gè)過(guò)程，在這種情況下，患者即便已經(jīng)痊愈，核酸結(jié)果可能仍然持續(xù)陽(yáng)性。

也就是說(shuō)，想要解決結(jié)核檢測(cè)問(wèn)題，還是要回到問(wèn)題的邏輯起點(diǎn)——“最短時(shí)間抓到活的結(jié)核菌”。

孚清生物聯(lián)手上海肺科醫(yī)院，經(jīng)過(guò)幾年的努力，終于有望達(dá)成這個(gè)目標(biāo)。我們?cè)诮Y(jié)核適配體研究中取得重大突破，今年三季度將推出國(guó)內(nèi)首個(gè)基于適配體平臺(tái)的診斷試劑，全球范圍內(nèi)則是第二個(gè)，第一個(gè)是英國(guó)今年3月份推出的適配體新冠檢測(cè)產(chǎn)品。

結(jié)核適配體技術(shù)，有望重新定義結(jié)核檢測(cè)

動(dòng)脈網(wǎng)：“適配體”這個(gè)名字，聽(tīng)著挺陌生，您能簡(jiǎn)單介紹一下嗎？

鄒國(guó)源：我們都知道DNA，雙螺旋結(jié)構(gòu)，大家非常熟悉。而適配體（Aptamer，來(lái)源于拉丁文Aptus，“適合”的意思），本質(zhì)上是一段包含幾十個(gè)堿基的單鏈DNA。雖然離開(kāi)了另一半，但這條單鏈并不會(huì)就此“躺平”，它會(huì)自?shī)首詷?lè)，折疊成各種三維空間結(jié)構(gòu)，跟某一種靶分子緊密結(jié)合，具有極高的親和力和識(shí)別能力，顯著優(yōu)于抗原抗體。道理很簡(jiǎn)單，核酸適配體的分子量比蛋白質(zhì)比如IgE小二十倍左右，那自然可以識(shí)別出結(jié)構(gòu)上更微小的差異。好比2000萬(wàn)像素的相機(jī)，比200萬(wàn)像素的肯定拍得更清晰。

“適配體”這個(gè)名字，翻譯得非常好。因?yàn)槊恳粋�(gè)靶標(biāo)一定有一個(gè)最合適的、最般配的適配體，這叫“天作之合”。既然是“天作”，那么要在茫茫人海中找到它，就得遵循“天道”。天道酬勤，不可能一蹴而就。我們花了好幾年的時(shí)間，才找到結(jié)核桿菌的適配體，它只要遇到結(jié)核桿菌，會(huì)立刻結(jié)合上去。適配體上再掛上一個(gè)熒光基團(tuán)，通過(guò)熒光顯微鏡就可以輕松看到發(fā)出亮綠色熒光的結(jié)核菌。同時(shí)，我們也開(kāi)發(fā)了一款自動(dòng)熒光顯微掃描分析系統(tǒng)，能替代人工判讀。

從技術(shù)指標(biāo)上看，孚清生物開(kāi)發(fā)的結(jié)核適配體技術(shù)，能直接區(qū)分結(jié)核分枝桿菌與非結(jié)核分枝桿菌，最低檢測(cè)下限達(dá)到1000條菌／ml痰液，，比傳統(tǒng)抗酸染色10000條菌整整提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)。我們都知道，高考“提高一分，干掉千人”，提高10倍，可以找出許許多多原本涂片假陰性的患者。

此外，適配體最有意思的地方，是“三合一”——它幾乎融合了結(jié)核病原學(xué)檢測(cè)三種方法的特征。它是核酸，有分子生物學(xué)的特征，卻不需擴(kuò)增；它用免疫學(xué)類似抗原抗體作用的方式，但又并非間接指標(biāo)；它能夠直接呈現(xiàn)出形態(tài)學(xué)的結(jié)果。

未來(lái)，我們希望適配體技術(shù)能夠取代用了一百多年的痰涂片抗酸染色方法。這樣的超越，是對(duì)前輩們最好的致敬。有些專家了解該技術(shù)之后表示：“結(jié)核適配體技術(shù)的潛力不止于取代涂片，甚至可能重新定義結(jié)核檢測(cè)�！辨谇迳�物即將啟動(dòng)一個(gè)多中心的研究，以積累更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)�；蛟S將來(lái)會(huì)有那么一天，結(jié)核疑似患者只需要做一個(gè)適配體檢測(cè)，就可以一舉解決原先結(jié)核診斷中的多個(gè)難題。條件成熟以后，我們也可以基于適配體技術(shù)平臺(tái)，檢測(cè)更多的病原體。

動(dòng)脈網(wǎng)：除結(jié)核適配體項(xiàng)目外，為何孚清生物還布局了分子POCT？公司的分子POCT產(chǎn)品線進(jìn)展如何？

鄒國(guó)源：孚清生物的短期目標(biāo)，是圍繞結(jié)核檢測(cè)來(lái)進(jìn)行產(chǎn)品布局。除了適配體項(xiàng)目解決結(jié)核診斷的問(wèn)題之外，我們還布局了分子POCT用于結(jié)核耐藥檢測(cè)。

分子POCT最近有點(diǎn)紅的發(fā)紫。只要是個(gè)IVD企業(yè)，如果不說(shuō)自己在做分子POCT，出門(mén)都不好意思跟人打招呼。但此時(shí)，我們注意到了一個(gè)吊詭的局面，布局企業(yè)雖然多，“凡有井水處，即能歌柳詞”，但市面上真正優(yōu)秀的分子POCT產(chǎn)品還是非常稀少。

坦率講，開(kāi)發(fā)分子POCT難度相當(dāng)大。要綜合達(dá)到“速度”、“結(jié)果”以及“成本”的平衡，絕非易事，甚至可以說(shuō)是“不可能三角”。以雅培ID－NOW為例，速度非�？�，但會(huì)損失擴(kuò)增效率，檢測(cè)下限只能達(dá)到8000拷貝／ml，非特異性擴(kuò)增也是一個(gè)大問(wèn)題。再比如賽沛的x－spert，原先是做結(jié)核檢測(cè)，速度、結(jié)果都非常好，但成本令人心疼。

而孚清生物這款分子POCT——最初我也說(shuō)，我們習(xí)慣趴在地上做事情。比如，我們會(huì)考慮PCR收費(fèi)多少？然后進(jìn)醫(yī)院價(jià)格多少，給到合作伙伴應(yīng)該是多少？這樣算下來(lái)，你要在多少成本之內(nèi)完成這個(gè)事情，很容易估算出來(lái)。有人會(huì)說(shuō)，分子POCT收費(fèi)可以高一點(diǎn)。我們認(rèn)為，在目前的大背景下，可能性不大。普通的新冠核酸檢測(cè)已經(jīng)讓國(guó)家付出了巨額成本，何況分子POCT未來(lái)需要布控到范圍更廣的每一個(gè)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，更高的收費(fèi)絕不是國(guó)家的財(cái)政支出所樂(lè)見(jiàn)的。

另外，近期剛發(fā)布的《新型冠狀病毒核酸快速檢測(cè)臨床規(guī)范化應(yīng)用專家共識(shí)》指出：“理想的核酸POCT檢測(cè)應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)取樣后，直接在同一封閉的便攜式、一體化儀器上完成檢測(cè)，操作簡(jiǎn)便，且樣本檢測(cè)全過(guò)程所需時(shí)間明顯短于常規(guī)新冠核酸檢測(cè)．．．．．．．但由于技術(shù)發(fā)展的限制，尚未達(dá)到上述理想的情況�！�

我們不揣冒昧，孚清生物“達(dá)到上述理想”的分子POCT樣機(jī)將于2021年國(guó)慶前正式亮相，屆時(shí)再跟大家分享關(guān)于這款產(chǎn)品的詳細(xì)情況。

采訪附記：

采訪結(jié)束的時(shí)候，動(dòng)脈網(wǎng)注意到了孚清生物名字的一段詮釋，質(zhì)樸而熱忱。孚清——Fullgene�！版谇⑶迕�，豐美生命”，英文翻譯為“Full gene， Full life”，似乎和適配體一樣，和中文真是“天作之合”。

作者：焦艷麗