時值秋分，天氣逐漸轉(zhuǎn)涼，由于晝夜溫差大加上氣候干燥，本就是呼吸道和肺部疾病的高發(fā)期。而慢阻肺患者由于呼吸道黏膜免疫抵抗力下降，病毒、細菌更容易侵入呼吸道，在秋冬季節(jié)非常容易發(fā)生急性加重（AECOPD），而AECOPD又是造成患者突然死亡的主要原因。因此，“關(guān)注慢阻肺患者群體、預(yù)防入秋后急性加重”這項任務(wù)顯得尤為重要。

做好穩(wěn)定期藥物管理，是預(yù)防慢阻肺急性加重、降低致死率的關(guān)鍵

慢阻肺，全稱慢性阻塞性肺疾�。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀，包括慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、呼吸困難、氣短等。

圖片來源：360圖庫

臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺具有高患病率及高致死率。2018年，“中國成人肺部健康研究（CPHS）”大規(guī)模人群研究調(diào)查顯示，我國20歲及以上成人的慢阻肺患病率為8．6％，40歲以上則高達13．7％，估算我國慢阻肺患者人數(shù)近1億［1］。同時，慢阻肺是世界第三大死因，僅次于缺血性心臟病和卒中。世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于病死率的最新預(yù)測數(shù)字也顯示，慢阻肺的患病率在未來40年將繼續(xù)上升，預(yù)測至2060年死于慢阻肺及其相關(guān)疾病患者數(shù)將超過每年540萬人［2］。

圖片來源：360圖庫

中國慢阻肺患者多為急性加重頻發(fā)的高風(fēng)險人群，為了控制疾病進展、預(yù)防急性加重事件發(fā)生、減少患者住院頻率、降低病死率，使每一位慢阻肺患者安然度過季節(jié)交替，做好穩(wěn)定期預(yù)防管理十分關(guān)鍵。

用對、用好指南推薦藥，是預(yù)防慢阻肺急性加重的有力武器

慢阻肺領(lǐng)域權(quán)威指南GOLD2020、GOLD2021均推薦，慢阻肺患者在病情穩(wěn)定期可以使用支氣管擴張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶抑制劑、抗生素、黏液溶解劑和抗氧化劑、免疫調(diào)節(jié)劑等藥物來預(yù)防急性加重，其特別指出：早在2005年之前，就有兩項臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者使用免疫調(diào)節(jié)劑可以降低急性加重的嚴重程度和頻率。

一

支氣管擴張劑

吸入性支氣管擴張劑是COPD的基礎(chǔ)一線治療藥物，也是COPD癥狀管理的核心與關(guān)鍵，其可以對抗支氣管收縮、擴張支氣管平滑肌、逆轉(zhuǎn)氣道阻塞、緩解氣道狹窄，定期給予常規(guī)基礎(chǔ)劑量可以減輕癥狀，預(yù)防急性加重。

二

抗炎藥物

1、吸入性糖皮質(zhì)激素

小氣道慢性炎癥是慢阻肺進展的核心機制，而糖皮質(zhì)激素作為最強效的抗炎藥物，其有效性在慢阻肺的預(yù)防急性加重用藥策略中同樣不可忽視，但考慮到糖皮質(zhì)激素的潛在不良風(fēng)險，臨床一般不推薦長期ICS單藥治療，常采用糖皮質(zhì)激素與支氣管擴張劑聯(lián)合治療，如常用的沙美特羅／氟替卡松吸入劑。

2、磷酸二酯酶抑制劑（PDE4抑制劑）

磷酸二酯酶抑制劑可用于存在慢性支氣管炎、重度和極重度慢阻肺、既往有急性加重病史的病人。其主要通過增加cAMP水平發(fā)揮抗炎、擴張支氣管等藥理作用，對于改善肺功能、減少中度和重度急性加重具有確切療效。GOLD指南推薦，在重度至極重度氣流受限、慢性支氣管炎和急性加重的患者中，可以考慮在使用長效支氣管擴張藥（有或無ICS）的情況下添加磷酸二酯酶抑制劑。

三

抗生素

多項研究表明，小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如阿奇霉素、紅霉素）長期（一年以上）口服，可以減少部分COPD患者（優(yōu)先但不僅限于經(jīng)過適當(dāng)治療仍有急性加重的有吸煙史的患者）急性加重的頻率［3，4］。但阿奇霉素長期用藥會增加細菌耐藥性，同時可能導(dǎo)致消化紊亂和聽力損失等不良反應(yīng)，因此除非確有必要，否則不建議長期使用［5］。

四

黏液溶解劑和抗氧化劑

研究表明，在沒有接受吸入性糖皮質(zhì)激素治療的COPD患者中，定期使用黏液溶解劑（厄多司坦、羧甲半胱氨酸和N－乙酰半胱氨酸）可以減少病情惡化并適度改善健康狀況。對于急性加重痰多的患者可以常規(guī)應(yīng)用黏液溶解劑以利于迅速控制感染和改善呼吸困難癥狀，但穩(wěn)定期無痰不建議長期服用。

五

免疫調(diào)節(jié)劑

除了上述指南推薦的藥物之外，呼吸道免疫調(diào)節(jié)劑也是近年來COPD穩(wěn)定期預(yù)防管理的一類優(yōu)選藥物。

研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者由于氣道上皮損傷及結(jié)構(gòu)改變，普遍存在氣道固有免疫和適應(yīng)性免疫紊亂，極容易出現(xiàn)反復(fù)感染和急性加重。因此，使用呼吸道免疫調(diào)節(jié)劑來提高患者的免疫功能，以非特異性地預(yù)防反復(fù)呼吸道感染，也是COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療的一項關(guān)鍵措施。

白葡奈氏菌片是免疫調(diào)節(jié)劑的代表藥物，也是目前國內(nèi)唯一的細菌溶解產(chǎn)物。該藥于1993年獲批上市，臨床使用已近30年歷史，是2021GOLD指南、EPOS指南、反復(fù)呼吸道感染診療路徑、上－下氣道慢性炎癥性疾病聯(lián)合診療與管理專家共識推薦的呼吸道感染性疾病免疫治療藥物。

研究發(fā)現(xiàn)，其對于COPD穩(wěn)定期預(yù)防管理具有如下治療優(yōu)勢：

1

標本兼治，防治合一

相關(guān)資料顯示，白葡奈氏菌片可有效緩解呼吸道癥狀［6］。慢阻肺患者穩(wěn)定期按預(yù)防劑量服用白葡奈氏菌片，能預(yù)防急性加重，從而降低患者的住院頻率。而當(dāng)慢阻肺急性發(fā)作時，白葡奈氏菌片可以和支氣管擴張劑、抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，能快速有效地改善臨床癥狀，縮短病程，減少其他藥物的治療療程以及患者的住院時間。

劉賢兵等人在2018年進行過一項隨機對照研究，探討了長程預(yù)防用量白葡奈氏菌片對中重度COPD患者機體免疫功能的影響［7］。該研究納入了60例2016年1月至2017年1月間在衢州市人民醫(yī)院就診的中重度COPD患者，將其隨機分為治療組和基礎(chǔ)組。治療組在基礎(chǔ)組常規(guī)二聯(lián)治療（ICS＋LAMA）基礎(chǔ)上加用白葡奈氏菌片（2片／次，2次／d，口服），療程3個月。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過白葡奈氏菌片預(yù)防用量治療3個月后患者B細胞、IgG、IgA升高（P＜0．05），說明經(jīng)過治療后患者體液免疫功能改善；同時，患者經(jīng)過白葡奈氏菌片預(yù)防用量治療3個月后，CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋升高，CD8＋下降（P＜0．05），說明給予白葡奈氏菌片預(yù)防劑量治療對機體細胞免疫的改善也是有益的。

表1－COPD患者治療前后免疫指標比較

同時，在給予白葡奈氏菌片預(yù)防量治療3個月后，患者FEV1升高，mMRC、CAT、HAD下降，年急性加重的次數(shù)減少，且在治療期間上呼吸道感染例數(shù)明顯減少，癥狀持續(xù)時間明顯縮短［7］。提示慢阻肺患者穩(wěn)定期按預(yù)防劑量長程服用白葡奈氏菌片，可以有效降低急性加重的嚴重程度和頻率，減緩肺功能的下降。

表2－COPD患者治療前后生活質(zhì)量相關(guān)指標比較

2

天然安全，療效可靠

白葡奈氏菌片是采用呼吸道常見定植菌精制滅活而成的免疫調(diào)節(jié)藥物，由白色葡萄球菌、奈瑟卡他球菌、枯草芽孢桿菌三種滅活菌體以20∶20∶1的比例混合而成，是一種純生物制劑，臨床應(yīng)用天然安全，不會產(chǎn)生肝腎毒性、耐受性及耐藥性。

總之，白葡奈氏菌片作為免疫調(diào)節(jié)劑的代表藥物，能夠減輕氣道炎癥，降低慢阻肺急性加重的嚴重程度和頻率，同時臨床使用無不良反應(yīng)報道，是預(yù)防慢阻肺患者加重的優(yōu)選藥物。

寫在最后

慢阻肺具有難以治愈、病程長等特點，在春季和秋冬季節(jié)容易出現(xiàn)急性加重，而頻繁的急性加重會導(dǎo)致疾病進展，并進一步提升患者的死亡風(fēng)險，對整個家庭乃至社會都會產(chǎn)生嚴重的經(jīng)濟以及疾病負擔(dān)。因此，在慢阻肺穩(wěn)定期的治療中，應(yīng)當(dāng)尤其注意急性加重的預(yù)防，堅持規(guī)范用藥和隨診。

參考文獻：

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［4］ NI W T，BAO J，YANG D H，et al． Potential of serum procalcitonin in predicting bacterial exacerbation and guiding antibiotic administration in severe COPD exacerbations：a systematic review and meta－analysis［J］． Infect Dis，2019，51（9）：639－650．

［5］ 李正歡，張曉云，陳楊，等． 2020年慢性阻塞性肺疾病全球倡議《COPD診斷、治療與預(yù)防全球策略》指南解讀（一）——穩(wěn)定期藥物管理［J］． 中國全科醫(yī)學(xué)，2021，08：923－929．

［6］ 王秀玲，毛美玲，逯保娥，等． 口服白葡奈菌片對兒童反復(fù)呼吸道感染合并支氣管哮喘的療效觀察［J］． 中國實用醫(yī)藥，2008，17：102．

［7］ 劉賢兵，李芳，鄭曉燕，等． 長程預(yù)防用量白葡奈氏菌片對中重度COPD患者機體免疫功能及生活質(zhì)量的影響［J］． 溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2018，09：676－679＋683．