由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)和日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的歐洲研究小組提出了一個(gè)分析阿爾茨海默病的新框架,并呼吁對(duì)高危人群進(jìn)行早期差異化治療。

日內(nèi)瓦大學(xué)11月23日消息

根據(jù)普遍接受的模型,阿爾茨海默病的特點(diǎn)是有一個(gè)不可避免的序列,即從大腦中有毒蛋白質(zhì)的積累到神經(jīng)變性導(dǎo)致的失智。雖然這種決定性的序列有時(shí)是確實(shí)存在的,但似乎并非所有患者都是如此。此外,最近上市的藥物的令人失望的結(jié)果凸顯了重新考慮這種疾病的必要性,阿爾茨海默病影響了歐洲近1,000萬(wàn)人。

一個(gè)由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)和日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院(HUG)領(lǐng)導(dǎo)的歐洲醫(yī)生和科學(xué)家聯(lián)盟,其中也包括法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院(INSERM),已經(jīng)分析了近200項(xiàng)以前發(fā)表的研究中的數(shù)據(jù)。該分析表明,阿爾茨海默病遠(yuǎn)不是一種相同原因產(chǎn)生相同影響的單一疾病,分析建議將患者分為三組,每組都有其自身的動(dòng)態(tài)變化。此外,研究小組呼吁加大對(duì)高危人群的篩查力度,以便盡早實(shí)施預(yù)防措施。這項(xiàng)工作在《自然綜述:神經(jīng)科學(xué)》(Nature Reviews Neuroscience)雜志上發(fā)表,它提出了對(duì)阿爾茨海默病理解方式的深刻范式轉(zhuǎn)變。

研究于2021年11月23日發(fā)表在《Nature Reviews Neuroscience》(最新影響因子:34．870)雜志上

阿爾茨海默病通常被描述為一個(gè)四步序列:大腦皮層中出現(xiàn)淀粉樣蛋白的沉積,然后過(guò)度磷酸化的tau蛋白增加并在神經(jīng)元中聚集。然后它們導(dǎo)致神經(jīng)變性,最后導(dǎo)致認(rèn)知能力下降,記憶力下降是第一個(gè)癥狀。

然而,幾個(gè)月前由歐洲和美國(guó)監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)的第一種針對(duì)大腦中淀粉樣斑塊沉積的藥物,已被證明是相對(duì)令人失望的。"然而,如果我們將阿爾茨海默病視為一系列生物事件的連續(xù)級(jí)聯(lián)反應(yīng),它本應(yīng)更加有效,"指導(dǎo)這項(xiàng)工作的UNIGE醫(yī)學(xué)院再適應(yīng)和老年醫(yī)學(xué)系教授、HUG記憶中心主任 Giovanni Frisoni 解釋說(shuō),"用藥物阻止β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生,從邏輯上講應(yīng)該中斷神經(jīng)元的損失,從而中斷記憶的喪失,而這一點(diǎn)還沒(méi)有被大規(guī)模地觀察到。此外,我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),一些患有淀粉樣蛋白的人并沒(méi)有出現(xiàn)認(rèn)知癥狀。是什么保護(hù)了他們的大腦免受神經(jīng)毒害?"

Giovanni Frisoni 教授

不是一種,而是三種疾病

為了更好地理解為什么在某些情況下發(fā)現(xiàn)了這種疾病的確定性模型,而在其他情況下卻沒(méi)有,科學(xué)家們進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述,其中一些文章傾向于證實(shí)這一模型,而另一些則反駁了它。“我們的解釋框架表明,阿爾茨海默病比看起來(lái)更復(fù)雜,”參與這項(xiàng)工作的  Giovanni Frisoni  小組的研究員  Daniele Altomare  繼續(xù)說(shuō)道, “可以根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素、疾病特征和臨床結(jié)果將其分為三組�！�

因此,級(jí)聯(lián)預(yù)測(cè)僅在這三組中的一組中得到證實(shí),其中患者攜帶稱為“常染色體顯性”的遺傳性基因突變。幸運(yùn)的是,這種突變很少見(jiàn),因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致早期認(rèn)知缺陷(30 至 50 歲之間)的系統(tǒng)性發(fā)展。在散發(fā)形式中,認(rèn)知缺陷癥狀的發(fā)展因遺傳變異(APOE 基因的 e4 等位基因)的存在與否而異,這似乎是一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素:三分之二的攜帶者遲早會(huì)出現(xiàn)阿爾茨海默病的癥狀。第三組由沒(méi)有相關(guān)基因突變的人組成,對(duì)他們來(lái)說(shuō),神經(jīng)毒性蛋白的存在似乎是一個(gè)重要但不是唯一的風(fēng)險(xiǎn)因素�！拔覀冇幸话氲幕颊邔儆谶@第三組”, Giovanni Frisoni  強(qiáng)調(diào)說(shuō), “因此,我們的概率模型表明,應(yīng)考慮所有遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)他們的分量超過(guò)大腦的彈性時(shí),就會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙,而大腦的彈性本身是由遺傳和環(huán)境來(lái)源的保護(hù)因素決定的。”

阿爾茨海默病的概率模型

如同心血管疾病的情況

在心血管疾病患者的情況下,對(duì)從未發(fā)生過(guò)心臟病或卒中的人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防(高血壓、肥胖等),會(huì)使接下來(lái)幾年的病例數(shù)非常明顯地減少。相比之下,卒中或心臟病發(fā)作后的這種治療只帶來(lái)了極少的康復(fù)好處。"在我們看來(lái),同樣的道理應(yīng)該適用于阿爾茨海默病:在癥狀出現(xiàn)之前,對(duì)高危人群進(jìn)行治療是非常必要的。”

到目前為止,識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的人需要昂貴和侵入性的程序,如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和腰椎穿刺。但最近開(kāi)發(fā)的能夠檢測(cè)血液中是否存在β-淀粉樣蛋白和過(guò)度磷酸化tau的儀器即將改變這種狀況,并可能允許將這種篩查納入常規(guī)檢查。作者說(shuō):"盡管患者管理不會(huì)在一夜之間發(fā)生變化,但對(duì)工作中的生物學(xué)機(jī)制的更詳細(xì)了解將使制定更精確的研究方案成為可能,以考慮到阿爾茨海默病的不同形式,”這一分析與本研究的共同作者、INSERM的 Bruno Dubois 教授開(kāi)展的工作相一致,旨在應(yīng)用精確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。"在未來(lái)的幾年里,我們希望根據(jù)每個(gè)人的情況調(diào)整預(yù)防和治療策略,而不是根據(jù)已經(jīng)顯示出其局限性的標(biāo)準(zhǔn)化方案�！�

Aβ和tau在三種阿爾茨海默病變異體中的生命周期動(dòng)態(tài)

這項(xiàng)工作得到了瑞士國(guó)家科學(xué)基金會(huì)(SNSF)、H2020、創(chuàng)新藥物倡議、VELUX基金會(huì)以及一些基金會(huì)和私人捐助者的支持,包括A．P．R．A． - 阿爾茨海默病研究協(xié)會(huì)、Ivan Pictet先生、Segré基金會(huì)、Fondazione Agusta、Chmielewski基金會(huì)、Minkoff基金會(huì)和對(duì)抗失智癥基金會(huì)。

參考文獻(xiàn)

Source:University of Geneva

Not one, but three forms of Alzheimer’s disease

Reference:

Frisoni, G．B．, Altomare, D．, Thal, D．R． et al． The probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised． Nat Rev Neurosci (2021)． https://doi．org/10．1038/s41583-021-00533-w

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