前言

通過癌細胞表面表達的分子選擇性結(jié)合并發(fā)揮作用的靶向治療是癌癥治療的一個重大進展,因為與傳統(tǒng)的細胞毒性藥物相比,靶向治療具有更高的療效和更好的耐受性。

在癌癥治療中,有三種靶向方法用于增強癌癥治療的特異性和抗腫瘤活性。靶向制劑可設(shè)計為抑制腫瘤細胞表達的蛋白質(zhì),如受體或酶;另一種方法是使效應(yīng)分子(例如ADC、雙抗或CAR-T)與腫瘤細胞表面過表達的分子結(jié)合,并協(xié)同抑制腫瘤細胞分裂,同時提供細胞毒性有效載荷或刺激腫瘤導(dǎo)向免疫反應(yīng);第三種方法是使用多肽偶聯(lián)藥物(PDC),驅(qū)動腫瘤細胞中毒性有效載荷的富集。

目前臨床上使用的許多靶向藥物都是基于單克隆抗體,然而,ADC的治療應(yīng)用受到其理化和藥效學特性的多種限制。PDC把多肽作為腫瘤靶向載體具有許多優(yōu)點,與ADC相比,它們易于合成,結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入,支持合理的藥物設(shè)計,以提高生物利用度、親和力和穩(wěn)定性。此外,多肽具有較低的免疫原性。

Melfulfen是目前已獲批的一種高度親脂性的PDC,它利用增加的氨基肽酶活性選擇性地增加腫瘤細胞內(nèi)細胞毒性烷化劑的釋放和濃度,目前應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。另外一種獲批的PDC是177Lu dotatate,一種結(jié)合生長抑素類似物和放射性核素的靶向放射治療形式,它被批準用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)

為靶向給藥而開發(fā)的偶聯(lián)藥物通常由三種成分組成,所有這些成分都有助于藥物的整體生物療效和選擇性。載體部分包括在該結(jié)構(gòu)中,其靶向腫瘤特異性標記物。除多肽外,還研究了一系列其他小分子和生物制劑,如天然蛋白質(zhì)、抗體、粘附體、設(shè)計的錨蛋白重復(fù)蛋白和適配體,以提供腫瘤選擇性。

載體分子與活性抗癌藥物相連,可誘導(dǎo)多種生物功能。目前,用于癌癥治療的藥物偶聯(lián)物主要包括介導(dǎo)細胞毒性的細胞毒性分子和放射性核素。連接靶向載體分子與效應(yīng)分子的共價連接子可以是可切割的或不可切割的。一旦偶聯(lián)藥物與腫瘤細胞結(jié)合進入腫瘤細胞,可切割的連接子就能夠控制有效載荷的藥物釋放。可切割或不可切割連接子的選擇取決于靶向治療的設(shè)計和作用機制的要求。

靶向癌癥治療的多肽偶聯(lián)藥物

PDC具有與ADC相似的結(jié)構(gòu),但使用多肽部分優(yōu)先將藥物偶聯(lián)物靶向于腫瘤細胞,并通過在腫瘤部位或腫瘤內(nèi)釋放細胞毒性有效載荷來限制非靶向細胞毒性。

在藥物結(jié)合物中使用多肽作為載體分子有許多好處;與ADC相比,它們易于合成,并提供明確且具有成本效益的靶向治療。結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入,支持合理的藥物設(shè)計,以提高生物利用度、結(jié)合親和力和穩(wěn)定性。脂質(zhì)/脂肪酸的摻入增強了肽的親脂性,從而可以通過調(diào)節(jié)腫瘤滲透和細胞攝取來調(diào)整半衰期和生物利用度。多肽也適用于組合藥物發(fā)現(xiàn),并支持候選結(jié)構(gòu)的體外高通量篩選,以便識別具有最佳藥效學特性的多肽。此外,肽具有較低的固有免疫原性。

PDC中使用的肽分為兩類:細胞穿透肽(CPPs)和細胞靶向肽(CTPs)。具有穿透細胞歸巢肽的PDC通過非特異性機制進入細胞,而具有細胞靶向肽的PDC通過特異性結(jié)合腫瘤細胞表面的抗原或受體,以介導(dǎo)細胞毒性有效載荷進入腫瘤細胞。CPPs由于其低細胞特異性,這些類型的PDC的應(yīng)用受到限制。相反,CTP表現(xiàn)出與單克隆抗體類似的作用,同時克服了單克隆抗體的某些缺點,因而得到廣泛應(yīng)用。

Melflufen是一種高度親脂性的PDC,可快速被動地穿過細胞膜。一旦進入腫瘤細胞,Melflufen的氨肽酶結(jié)合域受氨肽酶和酯酶的作用,并釋放烷基化劑的有效載荷。在多發(fā)性骨髓瘤和其他腫瘤中表達的一系列氨基肽酶可介導(dǎo)水解裂解并快速釋放來自Melflufen的細胞毒性有效載荷,通過修飾DNA,觸發(fā)DNA斷裂、鏈內(nèi)和鏈間DNA交聯(lián)阻止細胞分裂并導(dǎo)致細胞死亡。

177Lu-dotatate是一種結(jié)合生長抑素類似物和放射性核素的放射治療靶向形式,通過螯合劑DOTA連接。生長抑素受體在80%以上的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達,這為把生長抑素類似物作為歸巢肽的PDC提供了理想的靶點。

PDC在癌癥中的臨床應(yīng)用

目前只有兩種PDC被FDA批準用于臨床癌癥治療:Melflufen和177Lu-dotatate。

Melflufen與地塞米松聯(lián)合被批準用于治療重度復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)患者。FDA對Melflufen的加速批準是基于II期HORIZON研究的結(jié)果,該研究針對的是重度治療、耐藥和高危RRMM患者。Melflufen在總體人群中的總響應(yīng)率(ORR)為29%,在三級難治性MM患者中的ORR為26%。Melfulfen在難治的耐多種藥物、高風險細胞遺傳學和/或髓外疾病的MM患者中有效。此外,III期OCEAN研究(NCT03151811)的結(jié)果表明,在RRMM患者中,與pomalidomide加地塞米松的標準治療相比,Melflufen加地塞米松的無進展生存期(PFS)更長。然而,最近melflufen因安全性原因被撤回。

177Lu-dotatate的批準是基于第三階段NETTER-1研究的結(jié)果,該研究表明,在轉(zhuǎn)移性中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中每8周給予177Lu-dotatate一次(總劑量為四次)聯(lián)合奧曲肽(LAR),與單獨使用LAR相比,在PFS、ORR和OS方面均有顯著優(yōu)勢。

目前正在臨床開發(fā)的兩種PDC靶向Sortilin1(SORT1)受體:TH1902和TH1904。SORT1受體在幾種惡性腫瘤中過表達,包括乳腺癌和卵巢癌。TH1902是一種具有多西紫杉醇有效載荷的PDC,它獲得了FDA的快速通道指定,用于治療對標準治療無效的sortilin陽性復(fù)發(fā)性晚期實體瘤患者。TH1902目前正在一期臨床試驗中進行研究,TH1904含有阿霉素有效載荷,目前正在進行臨床前研究。

臨床開發(fā)中的其他PDC包括與細胞毒性化療藥物(包括阿霉素和紫杉醇)相連的天然肽配體的合成類似物。到目前為止,這些PDC的結(jié)果好壞參半,這表明PDC的良好藥效特性轉(zhuǎn)化為改善患者臨床結(jié)果方面仍存在一些挑戰(zhàn)。

PDC的未來發(fā)展方向

隨著支持新PDC模式開發(fā)的新技術(shù)的應(yīng)用,多肽偶聯(lián)藥物作為治療癌癥的新領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)向前發(fā)展。

Affibodies(由58個氨基酸組成)和白蛋白結(jié)合域衍生親和蛋白(ADAPTs;由46個氨基酸組成)是兩類多肽,可折疊成穩(wěn)定的三螺旋束結(jié)構(gòu),并可設(shè)計為與多種靶結(jié)構(gòu)選擇性高親和力結(jié)合,包括腫瘤細胞上的細胞表面受體。這些多肽非常有希望在未來的PDC中用作靶向單元,特別是由于它們具有典型的高親和力、易于生產(chǎn)以及控制藥物分子負載和空間排列的特征。

Bicycle-toxin conjugates(BTC)是另一種新形式。腫瘤歸巢部分是一種合成的bicycle肽(9–20個氨基酸),包括三個半胱氨酸殘基。與其他PDC一樣,BTC優(yōu)于ADC的優(yōu)點包括增強腫瘤穿透、快速外滲和較慢的腎臟清除。許多BTC處于早期臨床開發(fā)階段,BT5528包含一種雙環(huán)肽,該雙環(huán)肽通過可切割連接子連接MMAE靶向腫瘤抗原EphA2。針對表達EphA2的復(fù)發(fā)性晚期實體瘤患者的I/II期研究(NCT04180371)正在進行中。

樹狀多肽復(fù)合物是另一種很有前途的藥物遞送方式。樹狀大分子是可以包裹細胞毒性藥物的納米顆粒,它們由分支層構(gòu)成的球狀分子組成。利用功能基團或肽序列對樹狀大分子表面進行修飾,靶向受體或其他細胞表面抗原,可用于制造靶向癌細胞的“智能納米粒”。

自組裝PDC是PDC的一個新興子集,其中偶聯(lián)物能夠形成具有獨特物理化學性質(zhì)的納米結(jié)構(gòu)。因此,自組裝PDC形成的藥物遞送載體,具有隨時間或由于特定刺激而分解的能力,以便釋放活性藥物。自組裝PDC有助于避免活性藥物過早降解和快速清除。例如,基于喜樹堿和紫杉醇的自組裝PDC具有高載藥量和優(yōu)異的穩(wěn)定性。自組裝PDC可通過增強滲透性和滯留效應(yīng),增強活性藥物在腫瘤部位的積累。

小結(jié)

PDC作為一種新穎的治療方式,有可能克服ADC的某些局限性,然而最近melflufen被撤回表明PDC在臨床應(yīng)用方面仍然存在許多挑戰(zhàn)。隨著更多創(chuàng)新方法的研究,期望出現(xiàn)更安全、更有效的腫瘤靶向PDC,為難治性癌癥患者帶來希望。

參考文獻:

1．Progress and Future Directions withPeptide-Drug Conjugates for Targeted Cancer Therapy． Molecules． 2021 Oct;26(19): 6042．