抗體藥物是生物技術(shù)制藥領(lǐng)域的一個重要方面�？贵w具有識別抗原的特異性,因而利用抗體診斷與治療疾病是醫(yī)藥研究者長期以來追求的目標�？贵w與靶抗原結(jié)合具有高特異性、有效性和安全性,臨床用于惡性腫瘤、自身免疫病等各種重大疾病,抗體藥物的發(fā)展并不是一蹴而就的,抗體的發(fā)現(xiàn)以及抗體藥物的臨床應用經(jīng)歷了一段漫長的歷史進程。

抗體治療的最早應用可以追溯到中國人接種“人痘”預防天花的記載算起,國際上一般公認的人痘接種術(shù)最早起源于中國公元１０世紀,但據(jù)中國的一些史書記載,種痘始于唐朝。只不過當時種痘只是在民間秘密流傳,沒有公布于世。１６６１年,隨著因得過天花而繼承皇位的康熙執(zhí)政,人痘接種開始從民間走進皇宮,種痘術(shù)開始在全國得以提倡和推廣。到后來的英國人Jenner受到中國人痘接種法的啟示,接種牛痘預防天花,直至今日,免疫學的發(fā)展已有三個半世紀。

早在19世紀末,抗體被動免疫療法的創(chuàng)立為當時不發(fā)達的疾病治療開辟了新途徑。Ehrlich提出的側(cè)鏈學說為免疫學與免疫療法奠定了基礎(chǔ)。他認為,細胞的表面具有特異性受體分子(或稱側(cè)鏈),這些側(cè)鏈僅與毒素分子中特定的基團結(jié)合;如果細胞與毒素結(jié)合后能存活下來,將會產(chǎn)生過量的側(cè)鏈,部分的側(cè)鏈釋放至血液中,即為抗毒素,這就是現(xiàn)在所稱的抗體。

19世紀80年代后期,學者們在研究病原菌的過程中,發(fā)現(xiàn)白喉桿菌分泌的白喉外毒素有致病性,進而發(fā)現(xiàn)在感染者的血清中有“殺菌素”(bactericidins),這就是最早發(fā)現(xiàn)的抗體。Von Behring和同事Kitasato于1890年正式使用白喉抗毒素治療白喉病人,隨后他們又成功使用白喉脫毒外毒素進行預防接種。當時的科學家們根據(jù)抗體來源的特性,把能刺激宿主產(chǎn)生抗體的物質(zhì)命名為抗原,從而使抗體研究成為免疫學的一個重要分支,促進了抗體治療的快速發(fā)展。

目前,科學家們對于抗體有一個公認的定義�？贵w是一種由B細胞識別抗原后活化、增殖分化為漿細胞,并由漿細胞合成與分泌的、具有特殊氨基酸序列的,能夠與相應的抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白分子。在抗體發(fā)現(xiàn)早期,這種特異性的抗體物質(zhì)勾起了科學家們極大的興趣,科學家們前赴后繼致力于解析抗體的結(jié)構(gòu),但由于落后的實驗條件,進展緩慢。

直到20世紀5O年代,科學家們對抗體的結(jié)構(gòu)和抗原抗體識別機理的理解還非常淺顯。1937年瑞典物理學家Arne Wilhelm Kaurin Tiselius通過電泳技術(shù)證明了抗體也是一種蛋白質(zhì),并將其稱為γ球蛋白。1953年英國生物化學家Frederick Sanger成功解析了同樣身為蛋白質(zhì)的胰島素的化學結(jié)構(gòu),從而為科學家們解析抗體結(jié)構(gòu)指明了方向�？贵w結(jié)構(gòu)的解析離不開美國生物學家Gerald Maurice Edelman,他受到Sanger解析胰島素結(jié)構(gòu)的啟發(fā),用B-巰基乙醇處理免疫球蛋白G,分解成兩條鏈,根據(jù)分子量大小分別稱為重鏈和輕鏈,并在此基礎(chǔ)上提出了自己心目中的抗體結(jié)構(gòu):重鏈和輕鏈折疊形成奇特的袋狀結(jié)構(gòu),從而識別抗原。1963年,Edelman與RodneyRobert Porter(Sanger的第一個博士研究生)結(jié)合兩人多年的研究結(jié)果,提出了比較成熟的抗體分子模型。

他們認為,抗體是由兩條重鏈和兩條輕鏈組成的“Y”型對稱結(jié)構(gòu),一條輕鏈和一條重鏈的一半組成了“Y”型結(jié)構(gòu)的分支�？贵w識別抗原的特異性結(jié)合位點位于“Y”型結(jié)構(gòu)的兩個分支的頂端,輕鏈和重鏈都有一部分包含其中。1969年,Edelman和Porter完成了一項在當時了不起的成就,他們成功對抗體1300多個氨基酸序列進行了測定,是當時測定氨基酸序列的最大的蛋白質(zhì)分子。

隨后Edelman繼續(xù)深入研究抗體的結(jié)構(gòu),陸續(xù)提出了越來越精確的抗體分子結(jié)構(gòu),包括重鏈可變區(qū)、重鏈恒定區(qū)、輕鏈可變區(qū)、輕鏈恒定區(qū)以及抗體內(nèi)部二硫鍵的位置,同時他認為抗體的差異是由可變區(qū)的差異決定的。通過對抗體結(jié)構(gòu)的不懈研究,抗體識別抗原的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)得到了有效闡釋,卻仍無法回避抗體多樣性的基本問題�？贵w的分子序列并不固定,免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生不同抗體結(jié)合不同的抗原物質(zhì)。若依據(jù)“一個基因編碼一條多肽鏈”的理論,即使人類基因組都無法滿足抗體多樣性編碼的需求。

對于這個問題,Edelman和另一位同行Joseph Gaily于1967年提出了一個抗體多樣性產(chǎn)生的最初的設想l2]。他們認為編碼抗體的基因存在染色體重排現(xiàn)象,識別抗原之后數(shù)量有限的抗體基因通過不同的組合形式編碼無限種類的抗體分子。

在Edelman提出的抗體多樣性理論的基礎(chǔ)上,1976年,日本科學家利根川進和同事在檢測不產(chǎn)生抗體的胚胎細胞和產(chǎn)生抗體骨髓瘤細胞中抗體輕鏈基因的分布時發(fā)現(xiàn),胚胎細胞中不同抗體基因距離較遠,而骨髓瘤細胞中抗體基因距離接近,這個發(fā)現(xiàn)說明生殖細胞在發(fā)育成免疫細胞的過程中,抗體基因發(fā)生了重新分布現(xiàn)象。利根川進在此基礎(chǔ)上用一系列確鑿的實驗數(shù)據(jù)確定了抗體多樣性是由B淋巴細胞中抗體基岡的染色體重排和突變造成的。

根據(jù)估算,抗體基因通過重組和突變甚至可以編碼100億種不同的抗體,很好解釋了抗體多樣性產(chǎn)生的原因。1987年,利根川進由于抗體多樣性的突破性研究獨享了該年度的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。