隨著年齡的增長,許多人會(huì)患上阿爾茨海默病或其他形式的失智癥。然而,即使他們的大腦顯示出潛在的神經(jīng)退化跡象,其他人在老年時(shí)仍然保持頭腦敏銳。

麻省理工學(xué)院11月3日消息

在這些具有認(rèn)知彈性的人中,研究人員已將教育水平和智力刺激活動(dòng)所花費(fèi)的時(shí)間確定為有助于預(yù)防失智癥的因素。麻省理工學(xué)院(MIT)研究人員的一項(xiàng)新研究表明,這種彈性似乎激活了一個(gè)名為 MEF2 的基因家族,該家族控制著大腦中促進(jìn)對認(rèn)知能力下降的抵抗力的遺傳程序。

研究人員在人類和小鼠中觀察到 MEF2 與認(rèn)知彈性之間的這種聯(lián)系。研究結(jié)果表明,增強(qiáng) MEF2 或其靶標(biāo)的活性可能會(huì)預(yù)防與年齡相關(guān)的失智癥。

麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所所長蔡立慧(Li-Huei Tsai )說:“人們越來越明白,存在可以保護(hù)大腦功能的彈性因素。當(dāng)我們考慮治療干預(yù)或預(yù)防認(rèn)知衰退和神經(jīng)退行性相關(guān)失智癥時(shí),了解這種彈性機(jī)制可能會(huì)有所幫助�！�

Tsai 是該研究的資深作者,該研究近日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上。主要作者是最近獲得麻省理工學(xué)院博士學(xué)位的Scarlett Barker 和麻省理工學(xué)院博士后研究員以及波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)生 Ravikiran (Ravi) Raju。

研究于2021年11月3日發(fā)表在《Science Translational Medicine》(最新影響因子:17．956)雜志上

保護(hù)作用

大量研究表明,環(huán)境刺激提供了一些針對神經(jīng)退行性疾病影響的保護(hù)。研究已將教育水平、工作類型、所講語言的數(shù)量以及在閱讀和填字游戲等活動(dòng)上花費(fèi)的時(shí)間與更高程度的認(rèn)知彈性聯(lián)系起來。

麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)著手試圖弄清楚這些環(huán)境因素如何在神經(jīng)元水平上影響大腦。他們同時(shí)研究了人類數(shù)據(jù)集和小鼠模型,并且兩條軌道都作為關(guān)鍵參與者匯聚到 MEF2 上。

MEF2 是一種轉(zhuǎn)錄因子,最初被確定為對心肌發(fā)育很重要的因子,但后來被發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元功能和神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮作用。麻省理工學(xué)院團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),在總?cè)藬?shù)略多于 1,000 人的兩個(gè)人類數(shù)據(jù)集中,認(rèn)知彈性與 MEF2 及其調(diào)節(jié)的許多基因的表達(dá)高度相關(guān)。

其中許多基因編碼離子通道,控制神經(jīng)元的興奮性,或者它激發(fā)電脈沖的難易程度。研究人員還發(fā)現(xiàn),從人類腦細(xì)胞的單細(xì)胞 RNA 測序研究中,MEF2 似乎在彈性個(gè)體前額葉皮層的興奮性神經(jīng)元亞群中最為活躍。

為了研究小鼠的認(rèn)知彈性,研究人員比較了在沒有玩具的籠子里飼養(yǎng)的小鼠,以及放在更刺激的環(huán)境中的小鼠,它們有跑輪和每隔幾天更換一次玩具。正如他們在人類研究中發(fā)現(xiàn)的那樣,MEF2 在暴露于豐富環(huán)境的小鼠大腦中更加活躍。這些小鼠在學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)中也表現(xiàn)得更好。

當(dāng)研究人員敲除額葉皮層中的 MEF2 基因時(shí),這阻止了小鼠從豐富環(huán)境中受益的能力,它們的神經(jīng)元變得異常興奮。

“這特別令人興奮,因?yàn)樗�表�?MEF2 在確定響應(yīng)環(huán)境變量的整體認(rèn)知潛力方面發(fā)揮作用,” Raju說。

研究人員隨后探索了 MEF2 是否可以逆轉(zhuǎn)小鼠模型中認(rèn)知障礙的一些癥狀,該模型表達(dá)了一種可以在大腦中形成纏結(jié)并與失智癥相關(guān)的 tau 蛋白版本。如果這些小鼠在年輕時(shí)被設(shè)計(jì)為過表達(dá) MEF2,它們在以后的生活中不會(huì)表現(xiàn)出由 tau 蛋白產(chǎn)生的常見認(rèn)知障礙。在這些小鼠中,過表達(dá) MEF2 的神經(jīng)元不太容易興奮。

“許多關(guān)于神經(jīng)變性的人類研究和小鼠模型研究表明,神經(jīng)元在疾病進(jìn)展的早期階段變得過度興奮,” Raju 說, “當(dāng)我們在神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型中過度表達(dá) MEF2 時(shí),我們發(fā)現(xiàn)它能夠防止這種過度興奮,這可能解釋了為什么它們在認(rèn)知方面的表現(xiàn)優(yōu)于對照小鼠�！�

增強(qiáng)韌性

研究結(jié)果表明,增強(qiáng) MEF2 活性有助于預(yù)防失智癥;然而,研究人員表示,由于 MEF2 也會(huì)影響其他類型的細(xì)胞和細(xì)胞過程,因此需要進(jìn)行更多研究以確保激活它不會(huì)產(chǎn)生不良副作用。

MIT 團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在希望進(jìn)一步研究 MEF2 如何通過暴露于豐富的環(huán)境而被激活。除了他們在本研究中探索的離子通道之外,他們還計(jì)劃檢查 MEF2 控制的其他基因的一些影響。此類研究可能有助于揭示藥物治療的其他目標(biāo)。

“你可以通過識(shí)別對誘導(dǎo)彈性和神經(jīng)保護(hù)至關(guān)重要的一個(gè)子集或一類效應(yīng)子來想象一種更有針對性的治療,” Raju 說。

參考文獻(xiàn)

Source:Massachusetts Institute of Technology

Study links gene to cognitive resilience in the elderly

Reference:

Scarlett J． Barker, Ravikiran M． Raju, Noah E．P． Milman, Jun Wang, Jose Davila-Velderrain, Fatima Gunter-Rahman, Cameron C． Parro, P． Lorenzo Bozzelli, Fatema Abdurrob, Karim Abdelaal, David A． Bennett, Manolis Kellis, Li-Huei Tsai． MEF2 is a key regulator of cognitive potential and confers resilience to neurodegeneration． Science Translational Medicine, 2021; 13 (618) DOI: 10．1126/scitranslmed．a(chǎn)bd7695

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