一項新研究指出,小膠質(zhì)細胞(大腦中的關(guān)鍵免疫細胞)是阿爾茨海默病模型雄性小鼠腸道微生物組和β-淀粉樣蛋白沉積之間關(guān)系的關(guān)鍵介質(zhì)。

芝加哥大學醫(yī)學中心12月2日消息

芝加哥大學(University of Chicago)近日發(fā)表在《實驗醫(yī)學雜志》(Journal of Experimental Medicine)上的研究[1]結(jié)果表明,大腦的免疫細胞及其與腸道微生物的聯(lián)系可能是預防和治療人類失智癥患者的一個重要靶點。

研究于2021年12月2日發(fā)表在《Journal of Experimental Medicine》(最新影響因子:14．307)雜志上

該研究建立在先前的研究[2]基礎(chǔ)上,先前的研究表明,在生命早期使用抗生素治療引起的腸道微生物群紊亂,可以減少雄性而非雌性小鼠的阿爾茨海默病 (AD) 的一些標志性體征。

先前的研究于2017年9月5日發(fā)表在《Scientific Reports》(最新影響因子:4．375)雜志上

“我們過去的研究表明,如果你在小鼠出生后不久就開始給它們注射抗生素,你會看到這種阿爾茨海默病的特定模型的雄性小鼠β-淀粉樣蛋白沉積的減少,”資深作者Sangram Sisodia 博士說,他是Thomas a ． Reynolds Sr． 神經(jīng)生物學教授,“與此同時,在過去,我們研究了大腦中小膠質(zhì)細胞的生物學,并發(fā)現(xiàn)在雄性小鼠中,在基因表達和細胞形態(tài)上有顯著變化。在這項研究中,我們決定在這種范式的背景下專門研究小膠質(zhì)細胞�！�

該研究使用APPPS1-21小鼠進行,這是一種流行的AD遺傳模型。這些小鼠發(fā)展出與AD相關(guān)的病理,包括被認為在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮中心作用的淀粉樣斑塊。與過去的研究相反,這項新的研究只需要在小鼠生命早期用抗生素治療一周。即使治療時間很短,研究人員發(fā)現(xiàn)雄性小鼠在9周大時大腦中的β-淀粉樣蛋白水平顯著降低。重要的是,雌性小鼠沒有表現(xiàn)出這樣的差異。

此外,由 Sisodia 實驗室博士后 Hemraj Dodiya 博士領(lǐng)導的研究團隊通過對使用抗生素治療的雄性小鼠進行每日糞菌移植(fecal microbiota transplantation ,FMT),確定淀粉樣斑塊的減少與腸道微生物組的變化直接相關(guān)。用 FMT 恢復抗生素前微生物群完全恢復了β-淀粉樣斑塊——就好像小鼠從未接觸過抗生素一樣。更重要的是,在接受抗生素治療的雄性小鼠中,表面上“神經(jīng)保護”的小膠質(zhì)細胞變成了帶有 FMT 的“神經(jīng)退化”型小膠質(zhì)細胞,就好像它們從未接觸過抗生素一樣。

患有阿爾茨海默病的雄性小鼠大腦中的小膠質(zhì)細胞具有“神經(jīng)退行性”表征,并與大腦中的淀粉樣斑塊有關(guān)(左),而在生命早期用抗生素治療小鼠可導致“神經(jīng)保護性”的小膠質(zhì)細胞,并減少淀粉樣變性(中)�？股�素的有益效果可以通過簡單的FMT逆轉(zhuǎn)(右圖)

“小膠質(zhì)細胞有記憶,” Sisodia 說,“我們不知道這種記憶到底是什么,但我們知道它們可以通過改變形狀和基因表達來對病原體或干擾做出反應,而且它們可以長時間保持這些變化�！蔽覀冊谶@項研究中看到的是,在生命早期接受抗生素治療后,淀粉樣蛋白沉積在雄性中顯著減少,而在雌性中沒有。我們看到小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組(它們的基因表達)也發(fā)生了改變。但如果你把另一只未接受治療的小鼠糞便中的細菌喂給接受抗生素治療的小鼠,你就恢復了病理,以及小膠質(zhì)細胞表型。最后一個問題是,小膠質(zhì)細胞是淀粉樣變性的罪魁禍首嗎?如果是的話,小膠質(zhì)細胞是如何起作用的?”

Sangram Sisodia 博士

為了回答這個問題,研究人員給小鼠注射了一種名為 PLX5622 的藥物,這種藥物可以殺死小鼠大腦中的小膠質(zhì)細胞以及血液中的一些外周免疫細胞。他們發(fā)現(xiàn),在沒有小膠質(zhì)細胞的情況下,抗生素治療對大腦中的淀粉樣變性沒有影響,這表明小膠質(zhì)細胞是介導這種影響的關(guān)鍵。

第一作者 Dodiya 說:“真的,這項研究向我們展示了三個關(guān)鍵的東西。首先,在腸道微生物群早期受到干擾后,我們在大腦中的淀粉樣變性中看到了這些性別特異性的變化。第二,簡單地進行糞菌移植就足以在抗生素治療后恢復淀粉樣變性,第三,小膠質(zhì)細胞是推動微生物群引發(fā)的變化的重要因素�！�

研究團隊正在進行進一步的研究,以更直接地針對小膠質(zhì)細胞,以確保PLX5622對全身固有免疫細胞的作用不會影響大腦中的淀粉樣變性。他們希望弄清楚腸道向大腦發(fā)送的什么信號導致了小膠質(zhì)細胞的這些變化,以及這反過來又如何導致淀粉樣斑塊的變化。

研究發(fā)表在最新一期的《實驗醫(yī)學雜志》上

該團隊還在探索為什么這些效應只在雄性小鼠身上出現(xiàn)�！斑@是一個令人震驚的效應,” Sisodia 說�！霸诖菩泽w內(nèi),小膠質(zhì)細胞似乎根本不會受到微生物群擾動的影響。過去的研究表明,雄性和雌性小鼠的小膠質(zhì)細胞在發(fā)育和衰老過程中有很大的不同,但影響因素是什么?這可能是性激素的作用,但對微生物群有什么影響呢?”

澄清這個問題對于治療人類AD患者可能很重要。Sisodia 說:“女性患阿爾茨海默病的風險比男性高,而且通常診斷得更早。如果我們知道是什么分子在起作用,也許我們可以更好地處理如何針對這種疾病,以及為什么我們看到男性和女性之間的這些差異。”

參考文獻

Source:University of Chicago Medical Center

Immune cells in the brain play key role in relationship between gut microbes and ?-amyloid

References:

[1]．Hemraj B． Dodiya, Holly L． Lutz, Ian Q． Weigle, Priyam Patel, Julia Michalkiewicz, Carlos J． Roman-Santiago, Can Martin Zhang, Yingxia Liang, Abhinav Srinath, Xulun Zhang, Jessica Xia, Monica Olszewski, Xiaoqiong Zhang, Matthew John Schipma, Eugene B． Chang, Rudolph E． Tanzi, Jack A． Gilbert, Sangram S． Sisodia; Gut microbiota–driven brain Aβ amyloidosis in mice requires microglia． J Exp Med 3 January 2022; 219 (1): e20200895． doi: https://doi．org/10．1084/jem．20200895

[2]． Minter, M．R．, Hinterleitner, R．, Meisel, M． et al． Antibiotic-induced perturbations in microbial diversity during post-natal development alters amyloid pathology in an aged APPSWE/PS1ΔE9 murine model of Alzheimer’s disease． Sci Rep 7, 10411 (2017)． https://doi．org/10．1038/s41598-017-11047-w

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