近日，深勢科技團(tuán)隊(duì)最新成果登上《自然－計(jì)算科學(xué)》（Nature Computational Science），論文題為《利用自適應(yīng)強(qiáng)化動力學(xué)對高維自由能面進(jìn)行高效采樣》（Efficient sampling of high－dimensional free energy landscapes using adaptive reinforced dynamics），文中使用了超過100個(gè)集合變量加速采樣進(jìn)程，此前的采樣方法從未處理過如此高維的集合變量�！蹲匀唬�計(jì)算科學(xué)》（Nature Computational Science）是Nature旗下專注于計(jì)算科學(xué)的頂級期刊，主要關(guān)注最新計(jì)算方法的發(fā)展及其如何在各學(xué)科中解決實(shí)際問題。這是深勢科技繼12月8日推出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測工具Uni－Fold，并開源訓(xùn)練、推理代碼后的又一重磅成果。

（論文：Efficient sampling of high－dimensional free energy landscapes using adaptive reinforced dynamics）

蛋白質(zhì)是生命的基石，它的功能與其獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)及動力學(xué)性質(zhì)息息相關(guān)。解析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、了解蛋白質(zhì)的動力學(xué)性質(zhì)，不僅能讓我們解讀生命密碼，更有助于加速藥物研發(fā)。深勢科技提出的基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)化動力學(xué)方法（Reinforced Dynamics， RiD）被進(jìn)一步應(yīng)用于擁有更高維集合變量（Collective Variables， CVs）的體系中，這一研究將推進(jìn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)采樣、結(jié)構(gòu)精修或環(huán)區(qū)優(yōu)化等工作的進(jìn)行，讓研究人員能夠通過計(jì)算方法向蛋白質(zhì)的天然狀態(tài)更近一步。

（RiD工作流，RiD方法應(yīng)用在超過100個(gè)集合變量的體系上）

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)加持下，對蛋白結(jié)構(gòu)的＂精雕細(xì)琢＂再進(jìn)一步

幾十年來，科學(xué)家們通過各種實(shí)驗(yàn)手段解析了十幾萬個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但這相較于已經(jīng)測序的數(shù)十億計(jì)蛋白質(zhì)來說還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。實(shí)驗(yàn)方法成本高、周期長，因此能否用計(jì)算方法還原蛋白質(zhì)生理狀態(tài)并加速研究工作成為計(jì)算生物學(xué)中最具挑戰(zhàn)性的問題之一。

盡管在2020年的國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測頂級競賽CASP（Critical Assessment of protein Structure Prediction）中，來自DeepMind的AI算法AlphaFold2的表現(xiàn)引發(fā)生物界巨大轟動。但相比于蛋白質(zhì)真實(shí)的生理狀態(tài)，AlphaFold2的預(yù)測結(jié)果仍需要進(jìn)一步的蛋白結(jié)構(gòu)精修。

目前在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化中，基于經(jīng)典分子動力學(xué)（Molecular Dynamics， MD）的優(yōu)化方案在近兩期的CASP上都取得了優(yōu)異的結(jié)果。但是，經(jīng)典分子動力學(xué)模擬方法在蛋白質(zhì)體系中采樣效率低，而傳統(tǒng)增強(qiáng)采樣算法又面臨著計(jì)算量大、難以選取集合變量以及維數(shù)災(zāi)難的問題。強(qiáng)化動力學(xué)（Reinforced Dynamics，RiD）方法則可以借助神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，處理幾十甚至上百維的集合變量，使其能夠應(yīng)用在復(fù)雜體系中。RiD方法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化問題上處理了超過100個(gè)集合變量，讓經(jīng)典分子動力學(xué)方法無法得到的蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)在強(qiáng)化動力學(xué)方案下成為現(xiàn)實(shí)。

（在R0974s1， R0986s1 和 R1002－D2 三個(gè)案例中的蛋白結(jié)構(gòu)精修結(jié)果）

在CASP13比賽中三個(gè)典型例子（R0974s1， R0986s1 和 R1002－D2）上，RiD做到了大幅提升。相比于初始結(jié)構(gòu)，RiD優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)平均提升了14.6點(diǎn)GDT－HA分?jǐn)?shù)，其中最高分?jǐn)?shù)分別達(dá)到了92.4，82.6和79.7。同時(shí)，優(yōu)化結(jié)果具有良好的魯棒性（圖a和b）。特別地，在R1002－D2的例子上，經(jīng)典分子動力學(xué)模擬只采樣的很小的區(qū)域（圖c 紫紅色區(qū)域），RiD可以從初始結(jié)構(gòu)（圖c 黑色X，圖d）經(jīng)過去折疊（圖e），最終模擬到天然狀態(tài)結(jié)構(gòu)（圖c 藍(lán)色X，圖f）。

蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)是不斷運(yùn)動的，目前描述蛋白質(zhì)構(gòu)象系綜的最佳方式之一是借助分子模擬手段。對于生物大分子體系的高效采樣是分子模擬的一個(gè)關(guān)鍵問題，RiD作為這一問題的出色解決方案，為多個(gè)領(lǐng)域的突破帶來可能。對于藥物設(shè)計(jì)而言，RiD能夠在更多的場景發(fā)揮重要作用：探尋構(gòu)象變化中的隱藏口袋和別構(gòu)口袋，困難藥物靶點(diǎn)中固有無序蛋白的構(gòu)象采樣，抗體環(huán)區(qū)優(yōu)化等。對于藥物科研人員來說，這些難題的解決能有效提升藥物研發(fā)效率。

為了方便學(xué)術(shù)開發(fā)與應(yīng)用，深勢科技團(tuán)隊(duì)已將RiD方法重構(gòu)為開源軟件供用戶使用。同時(shí)深勢科技也針對藥物設(shè)計(jì)場景，對RiD進(jìn)行了進(jìn)一步的開發(fā)和優(yōu)化，集成于旗下一站式計(jì)算輔助藥物設(shè)計(jì)平臺Hermite中。用戶可通過Hermite－ProteinRefine對輸入的蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得更接近天然狀態(tài)的蛋白結(jié)構(gòu)。

（Hermite界面－通道蛋白在膜里面）

去年，深勢科技核心成員的工作開辟了“AI＋物理模型＋高性能計(jì)算”的科學(xué)計(jì)算新范式，一舉斬獲“計(jì)算應(yīng)用領(lǐng)域諾貝爾獎”、國際高性能計(jì)算應(yīng)用領(lǐng)域最高獎項(xiàng)“戈登·貝爾獎”。 如今RiD的誕生與應(yīng)用，也是深勢科技團(tuán)隊(duì)“AI＋物理模型＋高性能計(jì)算”組合拳的極佳體現(xiàn)，也是新一代分子模擬算法在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域落地，實(shí)現(xiàn)效率與精度統(tǒng)一的例證之一。深勢科技致力于運(yùn)用領(lǐng)跑行業(yè)的分子模擬技術(shù)，為人類文明最基礎(chǔ)的生命、能源、材料科學(xué)與工程研究打造新一代微尺度工業(yè)設(shè)計(jì)和仿真平臺。

Hermite作為根植于云計(jì)算的臨床前計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)平臺，能為藥物開發(fā)人員提供數(shù)據(jù)、算法、算力三位一體的一站式解決方案。除RiD模塊外，Hermite上已集成多個(gè)重量級功能，例如近期上線的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測工具Uni－Fold，在藥物優(yōu)化階段比較不同分子與蛋白靶點(diǎn)結(jié)合活性差別的Uni－FEP，等等。

在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，利用Uni－Fold、RiD等AI＋計(jì)算模擬的算法，并結(jié)合冷凍電鏡等實(shí)驗(yàn)手段，深勢科技正致力于打造一套模擬—AI—實(shí)驗(yàn)三者聯(lián)合驅(qū)動的結(jié)構(gòu)生物學(xué)解決方案，為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)提供更高的起點(diǎn)，加速科學(xué)家們的藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。