纖維蛋白原直接與神經(jīng)細(xì)胞相互作用,引起腦炎癥
一項(xiàng)臨床前發(fā)現(xiàn)可能有助于確定阿爾茨海默病、創(chuàng)傷性腦損傷和其他神經(jīng)退行性疾病的新治療靶點(diǎn)。
南佛羅里達(dá)大學(xué)健康中心2021年11月5日消息
神經(jīng)炎癥性疾病,包括阿爾茨海默病和創(chuàng)傷性腦損傷,與稱為纖維蛋白的堅(jiān)韌蛋白質(zhì)的沉積有關(guān),該蛋白質(zhì)源自凝血因子纖維蛋白原(Fibrinogen)。這些網(wǎng)狀纖維蛋白沉積物發(fā)生在大腦血管外,導(dǎo)致某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞(神經(jīng)元)死亡,最終導(dǎo)致記憶力受損。
現(xiàn)在,南佛羅里達(dá)大學(xué)健康中心(USF Health)莫爾薩尼醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組首次報(bào)告稱,在可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白分子之前,它可以直接與神經(jīng)元連接,引起破壞性的炎癥反應(yīng)。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),纖維蛋白原特異性結(jié)合神經(jīng)元表面的兩個(gè)纖維蛋白原受體:細(xì)胞朊病毒蛋白(PrPC)和細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1 (ICAM-1)。
他們的臨床前研究題為“疾病和生物功能中的朊病毒和朊病毒樣機(jī)制”( Prions and Prion-Like Mechanisms in Disease and Biological Function)發(fā)表在《生物分子》(Biomolecules)特刊上。
研究于2021年9月18日發(fā)表在《Biomolecules》(最新影響因子:4.879)特刊上
這一發(fā)現(xiàn)對確定靶向治療方法有意義,有助于預(yù)防或阻止阿爾茨海默病、創(chuàng)傷性腦損傷或其他與大腦中異常血管通透性(滲漏)相關(guān)的慢性神經(jīng)炎癥性疾病的神經(jīng)變性。
“纖維蛋白原是神經(jīng)退化和記憶喪失過程中被忽視的罪魁禍?zhǔn)字,”首席研究員 David Lominadze 博士說,他是USF Health的外科、分子藥理學(xué)和生理學(xué)教授,“我們的研究表明,纖維蛋白原不僅是炎癥的標(biāo)志(生物指標(biāo)),還可能是大腦炎癥的原因!
David Lominadze 博士
纖維蛋白原是一種在肝臟中自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì),并通過血液傳播到其他器官和組織。纖維蛋白原在血管外,在血凝塊形成過程中被凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,對創(chuàng)面愈合起著關(guān)鍵作用。
Lominadze 博士的實(shí)驗(yàn)室專注于了解影響人體最小血管血液循環(huán)的分子變化,包括炎癥引起的微血管變化如何損害認(rèn)知能力,尤其是短期記憶。
Lominadze 博士和其他人的研究已經(jīng)表明,炎癥性疾病與血液中纖維蛋白原濃度升高、潛在破壞性自由基的產(chǎn)生增加、神經(jīng)元細(xì)胞活化和微血管通透性有關(guān)。在先前使用小鼠模型治療輕中度創(chuàng)傷性腦損傷的研究中,Lominadze 博士的小組報(bào)告說,纖維蛋白原在穿過血管壁后在微血管和星形膠質(zhì)細(xì)胞(另一種連接血管和神經(jīng)元的腦細(xì)胞類型)之間的空間中積累并激活星形膠質(zhì)細(xì)胞。這種激活與神經(jīng)變性增加和短期記憶減少相吻合。
David Lominadze 博士(坐著)與博士后研究學(xué)者 Nurul Sulimai 博士(左)和資深生物科學(xué)家 Jason Brown
在這項(xiàng)最新研究中,USF Health 研究人員測試了纖維蛋白原除了與星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用外,是否可以直接與神經(jīng)元連接——神經(jīng)細(xì)胞對于在整個(gè)人體中傳遞信息和協(xié)調(diào)所有必要的生命功能至關(guān)重要。
他們用纖維蛋白原處理培養(yǎng)皿中生長的健康小鼠腦神經(jīng)元。纖維蛋白原增加了這些神經(jīng)元的死亡,這一過程不受阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的凝血酶抑制劑存在與否的影響。這一發(fā)現(xiàn)表明可溶性纖維蛋白原和在后期階段的纖維蛋白對神經(jīng)元具有類似的毒性作用。
此外,阻斷神經(jīng)元表面 PrPC 和 ICAM-1 纖維蛋白原受體的功能(基本上阻止纖維蛋白原與這些受體緊密結(jié)合)可減少導(dǎo)致神經(jīng)變性的炎癥反應(yīng)。
“研究表明,纖維蛋白原和神經(jīng)元之間的相互作用導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素- 6 (IL-6)表達(dá)增加、氧化損傷增強(qiáng)和神經(jīng)元死亡,部分原因是它與神經(jīng)元 PrPC 和 ICAM-1 直接關(guān)聯(lián)(接觸), ”研究作者寫道。
血漿蛋白纖維蛋白原與其受體、細(xì)胞朊病毒蛋白(上圖)和細(xì)胞間粘附分子(下圖)在神經(jīng)元表面的相互作用使用一種稱為鄰近連接測定的方法用紅點(diǎn)顯示。紅點(diǎn)的存在表明靶蛋白與其受體的相互作用。神經(jīng)元核以藍(lán)色顯示。
還需要進(jìn)行更多的研究。但總的來說,USF Health的研究表明,由潛在炎癥引起的神經(jīng)退行性疾病引起的短期記憶問題可能通過幾種干預(yù)措施得到緩解, Lominadze 博士說。這些措施包括“抑制一般炎癥,通過減少纖維蛋白原的合成降低血液中纖維蛋白原的濃度,以及阻止纖維蛋白原與其神經(jīng)元受體的結(jié)合,”他說。
USF Health 研究得到了國家心臟、肺和血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute)的資助,該研究所是美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的一部分。
參考文獻(xiàn)
Source:University of South Florida (USF Health)
Blood plasma protein fibrinogen interacts directly with nerve cells to cause brain inflammation
Reference:
Nurul Sulimai, Jason Brown, David Lominadze. The Effects of Fibrinogen’s Interactions with Its Neuronal Receptors, Intercellular Adhesion Molecule-1 and Cellular Prion Protein. Biomolecules, 2021; 11 (9): 1381 DOI: 10.3390/biom11091381
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原文標(biāo)題 : 纖維蛋白原直接與神經(jīng)細(xì)胞相互作用,引起腦炎癥
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