小膠質細胞是一種特殊的細胞，就像上圖中看到的那樣，它可以抑制 β－淀粉樣蛋白（橙色斑塊）的積累，而這正是阿爾茨海默病的標志。但研究人員說，這些細胞有時會促進疾病的發(fā)展。

《全國公共廣播電臺》（npr） 網站1月30日消息

這一切都始于基因數(shù)據。

這里有一個基因，那里有一個基因。

最終，故事變得更加清晰：如果科學家們有一天要找到治愈阿爾茨海默病的方法，他們應該關注免疫系統(tǒng)。

在過去的幾十年里，研究人員已經確定了許多參與各種免疫系統(tǒng)功能的基因，這些基因也可能導致阿爾茨海默病。

其中最主要的嫌疑基因是控制免疫細胞的基因，這種被稱為小膠質細胞的免疫細胞目前是開發(fā)新阿爾茨海默病藥物的研究重點。

小膠質細胞是類似變形蟲的細胞，它們會在大腦中搜尋損傷和入侵者。它們有助于清除死亡或受損的腦細胞，并吞噬入侵的微生物。沒有他們，我們就有麻煩了。

在正常的大腦中，一種叫做 β－淀粉樣蛋白（Aβ）的蛋白質被小膠質細胞作為分子垃圾通過我們的淋巴系統(tǒng)清除。

但有時它會累積。某些基因突變是這種毒性積累的罪魁禍首。創(chuàng)傷性腦損傷是另一種此類疾病，也許是小膠質細胞功能受損。

每個人都同意的一件事是，在患有阿爾茨海默病的人中，過多的淀粉樣蛋白在他們的腦細胞和為大腦供血的血管中積聚。

一旦淀粉樣蛋白開始阻塞神經元網絡，它就會觸發(fā)另一種稱為 tau 的蛋白質在這些腦細胞內的積累。tau 蛋白的存在使小膠質細胞和其他免疫機制超速運轉，導致炎癥免疫反應，許多專家認為這種反應最終會削弱阿爾茨海默病患者的大腦活力。

基因場景

迄今為止，近十幾個與免疫和小膠質細胞功能有關的基因與阿爾茨海默病有關。

第一個是 CD33［1］，于 2008 年確定。

“當我們得到結果時，我真的跑到隔壁同事的辦公室，說你必須看看這個！”哈佛醫(yī)學院（Harvard Medical School）神經病學家 Rudolph Tanzi 說。

Rudolph E． Tanzi 教授

Tanzi 領導了 CD33 的研究。這一發(fā)現(xiàn)很快被《時代》（Time）雜志評為 2008 年的頂級醫(yī)學突破。

“我們笑了，因為他們不知道，我們也不知道這個基因的作用，”他開玩笑說。

但隨著時間的推移，Tanzi 和他的團隊的研究表明，CD33 是一種小膠質細胞的開關，作為炎癥通路的一部分激活細胞。

“當涉及到基因的時候，我們差不多把一切都搞定了，”他說。

小膠質細胞通常將與微生物和細胞損傷相關的分子模式識別為不需要的。這就是他們知道采取行動的方式，吞噬不熟悉的病原體和死組織。Tanzi 認為，小膠質細胞會將任何腦損傷跡象都視為感染，這會導致它們變得過度活躍。

他解釋說，我們現(xiàn)代人類免疫系統(tǒng)的大部分是在數(shù)十萬年前進化而來的。我們當時的壽命比今天短得多，而且大多數(shù)人的壽命不足以發(fā)展成失智癥或隨之而來的腦細胞萎縮。所以我們的免疫系統(tǒng)，他說，假設任何有缺陷的腦組織都是由微生物引起的，而不是失智癥。小膠質細胞反應積極，清除該區(qū)域以防止感染傳播。

“他們說，‘我們最好把大腦中被感染的這部分消滅掉，即使它沒有感染。他們不知道，” Tanzi打趣道，“這就是導致神經炎癥的原因。CD33 啟動這個反應。小膠質細胞成為了殺手，而不僅僅是清潔工。”

抑制過度活躍的小膠質細胞

如果 CD33 是陰，一個叫做 TREM2 的基因就是陽。

TREM2 ［2］在 CD33 之后幾年被發(fā)現(xiàn)，它可以控制小膠質細胞的激活，讓它們重新扮演細胞管家的角色。

圣路易斯華盛頓大學（Washington University in St． Louis）研究 TREM2 的神經病學家 David Holtzman 承認，在你發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白、tau 蛋白或死亡腦細胞的地方，就有小膠質細胞，它們渴望去并準備清除。

David Holtzman 教授

“我認為起初很多人認為這些細胞是對阿爾茨海默病的病理有反應，不一定是導致這種疾病的原因，”他說。

在 CD33 之后發(fā)現(xiàn)的 TREM2 才真正改變了人們的想法，部分原因是它產生的蛋白質在大腦中只存在于小膠質細胞�；�因是 DNA 片段，它們編碼真正運行我們身體和大腦的蛋白質。

“我們中的許多人（在該領域的）立即說，看，現(xiàn)在有一個風險因素只在小膠質細胞中表達。所以它一定是先天免疫細胞在某種程度上在疾病的發(fā)病機制中很重要，”他補充道。

Holtzman 將即將發(fā)生的失智癥中的小膠質細胞激活視為一把雙刃劍。一開始，小膠質細胞會清除不需要的淀粉樣蛋白以維持大腦健康。但是一旦積累的淀粉樣蛋白和 tau 造成了足夠的傷害，小膠質細胞激活帶來的神經炎癥則弊大于利。神經元大量死亡，失智癥開始出現(xiàn)。

并不是所有的研究人員都相信這一點。

Serge Revist 是魁北克拉瓦爾大學醫(yī)學院（Laval University Medical School）分子醫(yī)學系的教授。根據他實驗室的研究，他認為雖然免疫活動受損與阿爾茨海默病有關，但這不是根本原因�！拔也徽J為是免疫細胞造成了損害，我仍然認為是β－淀粉樣蛋白本身，”他說，“在我的實驗室中，在小鼠研究中，我們從未發(fā)現(xiàn)免疫細胞直接殺死神經元�！�

他確實認為，在一些阿爾茨海默病患者中，小膠質細胞可能無法處理疾病中積累的過量淀粉樣蛋白，因此開發(fā)能夠提高小膠質細胞和免疫系統(tǒng)清除蛋白質能力的治療方法可能是有效的。

小膠質細胞藥物

導致阿爾茨海默病的生物級聯(lián)是一個復雜的級聯(lián)。

影響淀粉樣蛋白積累和清除的基因變異可能是一個主要因素。但至少在某些情況下，生命早期感染引起的免疫活動也可能參與其中。這種關于阿爾茨海默病的感染性理論是由 Tanzi 現(xiàn)已去世的同事 Robert Moir 首次提出的。Tanzi  的研究小組甚至有證據表明淀粉樣蛋白本身具有抗菌作用，并且經過進化可以保護我們免受病原體的侵害，但只有在過度活躍和聚集時才會成為問題。

小膠質細胞也是如此，這些細胞的過度野心可能會導致阿爾茨海默病中出現(xiàn)的大部分大腦退化。

理論上，如果一種治療可以降低 CD33 的活性，或者增加 TREM2 的活性，那么醫(yī)生有一天可能能夠延緩甚至阻止失智癥的進展。與其追求淀粉樣蛋白本身（許多失敗的阿爾茨海默病研究藥物背后的機制），不如用一種抑制免疫系統(tǒng)對淀粉樣蛋白的反應的療法來治療失智癥。

“有許多科學家和公司試圖弄清楚如何影響 TREM2 和 CD33 等基因，并減少淀粉樣蛋白并作用于蛋白質的下游后果，” Holtzman 說，“所有這些都是在說，免疫系統(tǒng)參與了導致阿爾茨海默病的某種生物學過程�！�

似乎在許多情況下，這種最常見的失智形式可能是由于善意的免疫細胞失控。

“我認為你基本上會從任何稱職的研究人員那里聽到這一點，” Tanzi說，“我強烈地感覺到，如果沒有小膠質細胞的激活，你就不會患上阿爾茨海默病�！�

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       原文標題 : 腦中過度活躍的細胞如何引發(fā)阿爾茨海默病