前言

在過去的20年里，CAR－T細(xì)胞療法從概念性的驗證試驗到目前上千個注冊的臨床試驗，經(jīng)歷了翻天覆地的變化。2017年，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了兩種CAR－T療法，即tisagenlecleucel（Kymriah?）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta?），分別用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。到目前為止，已有5種CAR－T療法得到了批準(zhǔn)。CAR－T療法作為癌癥治療方面革命性的生物技術(shù)產(chǎn)品，展現(xiàn)出未來征服癌癥的卓越潛力。

在過去的幾年里，中國越來越多的臨床試驗旨在評估CAR－T療法的安全性和有效性。僅次于美國，中國是CAR－T療法研究的主要力量，在全球臨床試驗中貢獻(xiàn)了約33％。迄今為止，中國國家藥品監(jiān)督管理局（CNDA）已批準(zhǔn)30種以上的CAR－Ts產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗，其中包括靶向CD19、BCMA和glypican3（GPC3）等的CAR－Ts。

目前，中國在CAR－T療法創(chuàng)新策略方面發(fā)揮著不可或缺的作用。雞尾酒療法和多靶點(diǎn)CAR－T治療的概念擴(kuò)大了腫瘤抗原的覆蓋范圍，提高了腫瘤細(xì)胞的清除率。此外，CAR－Ts可以與干細(xì)胞聯(lián)合使用，為更有效的CAR－T療法鋪平道路。

全球CAR－T臨床試驗概況

在近20年的時間里，在clinicaltrials上總共有上千個注冊的臨床試驗，其中有627項處于活躍狀態(tài)。在這些活躍的臨床試驗中，390項試驗（40．7％）處于第1階段，221項試驗（23．1％）處于第1／2階段或第2階段，10項處于第2／3階段或第3階段。

從2007年開始，CAR－T／TCR－T細(xì)胞療法的臨床試驗開始緩慢增長，從2013到2020年，細(xì)胞免疫療法經(jīng)歷了跨越式的加速增長。

盡管所有療法的啟動試驗數(shù)量都有所增加，但CAR－T試驗數(shù)量的增長速度明顯更快，從2013年到2020年底，CAR－T試驗的啟動年復(fù)合增長率為38．7％，而其他療法為25．6％。

中國CAR－T臨床試驗概況

截止2020年6月9日，中國有334項CAR－T臨床試驗，占94％，這些試驗主要在北京（58家）、廣東�。�46家）、上海市（39家）、江蘇�。�36家）和浙江�。�24家）。從2013年到2020年，CAR－T治療血液學(xué)和實體癌的試驗數(shù)量大幅增加。

雖然大多數(shù)中國臨床試驗是1期（132）和1／2（121）期研究，但第2（17）期和第2／3（5）期研究的出現(xiàn)標(biāo)志著CAR－T治療成熟的開始，預(yù)示著其在未來幾十年內(nèi)有廣泛應(yīng)用的潛力。

CAR－T的結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)

除了CD19，CAR－T療法臨床上最常見的靶標(biāo)還包括BCMA，CD22等，BCMA的試驗從2016年的7項試驗增加到2020年的85項，在治療多發(fā)性骨髓瘤的試驗中取得了令人鼓舞的結(jié)果。

自2013年以來，招募不同實體瘤患者的全球CAR－T臨床試驗數(shù)量迅速增加。針對實體瘤的靶點(diǎn)包括60多種抗原或癌蛋白，最常見的靶向抗原是NY－ESO－1、間皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常見的靶向組織類型是腦和神經(jīng)組織癌（52項）、肝癌（42項）、女性生殖系統(tǒng)癌（37項）和肺癌（31項）。

在中國注冊的試驗都沒有使用第一代CAR，相比之下，第二代CAR是目前最受歡迎的選擇，其次是新穎的第四代（4SCARs）和第三代。最常見的共刺激域是4－1BB，其次是CD28和4－1BB的組合。

從2013年起，CAR－T療法在中國已應(yīng)用于HMs和實體瘤。大多數(shù)臨床試驗集中在白血�。�45％）和淋巴瘤（41％），但用于MM的CAR－T治療的比例（14％）正在迅速增長。相反，CAR－T治療實體腫瘤的臨床試驗比例，包括肝癌（20％）、胰腺癌（14％）和膠質(zhì)瘤／膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（12％），繼續(xù)以適度的速度增長。

除了用于治療腫瘤外，CAR－Ts還被用于其他臨床領(lǐng)域，如獲得性免疫缺陷綜合征（NCT03240328，NCT03980691）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（NCT03030976）和視神經(jīng)脊髓炎（NCT03605238）。

對于治療HMs，CD19、BCMA和CD22是CAR－T治療的常用靶點(diǎn)，而間皮素（MSLN）是實體瘤最常用的CAR－T靶點(diǎn)。

中國CAR－T面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對

中國在CAR－T領(lǐng)域投入了相當(dāng)大的努力，但臨床結(jié)果卻進(jìn)展緩慢。導(dǎo)致療效有限的原因有三個：（1）致密的腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)阻礙了CAR－T細(xì)胞的進(jìn)入；（2）含有免疫抑制細(xì)胞和分子的腫瘤微環(huán)境抵消了CAR－Ts的活性；（3） 靶癌細(xì)胞中抗原的表達(dá)通常是異質(zhì)的。此外，不良反應(yīng)如靶向非腫瘤毒性，也不容忽視。

在尋求突破的過程中，中國科學(xué)家采用了一系列策略。首先，用sPD－1或IL－12的分泌域修飾CAR結(jié)構(gòu)，防止免疫逃避，增強(qiáng)CAR－Ts的細(xì)胞毒性。其次，為了減輕“靶向、非腫瘤”毒性，研發(fā)了雙受體CAR修飾T細(xì)胞，以精確定位于腫瘤細(xì)胞，并對腫瘤細(xì)胞具有有效的細(xì)胞毒性。面對新出現(xiàn)的和現(xiàn)有的障礙，更多的研究正在進(jìn)行，以實現(xiàn)CAR－Ts的最大功效。

中國CAR－T治療的新策略

雞尾酒療法

在我國，對多CAR－Ts雞尾酒療法的研究主要采用兩種治療方案。第一種方案是同時輸注CAR－Ts，而第二種方案則是根據(jù)患者的病情，以1－6個月的間隔進(jìn)行CAR－Ts的連續(xù)輸注。大多數(shù)CAR－T臨床試驗的目的是同時將兩種類型的CAR－Ts注入患者體內(nèi)，雞尾酒療法的報告表明CD22－CAR－Ts通常與CD19－CAR－Ts相匹配。在大多數(shù)情況下，有效率是相當(dāng)可觀的，而毒性仍然是可控的。值得注意的是，與其他單次CAR－T試驗相比，CD19－CAR－T和BCMA－CAR－T聯(lián)合輸注治療R／R－MM的療效顯著且持久。

CAR－T療法與HSCT的聯(lián)合應(yīng)用

有人認(rèn)為，自體干細(xì)胞移植（ASCT）介導(dǎo)的患者免疫環(huán)境重塑會刺激CAR－Ts的增殖。有研究報道了一種串聯(lián)ASCT療法，然后用CD19 CAR－T和BCMA CAR－T聯(lián)合輸注治療R／R MM。對于所有9名登記的患者，不良事件是可逆的和可控的，并且短期預(yù)后得到了顯著改善。CR和VGPR由移植后的5／9上升到CAR－T治療后的9／9，骨髓MRD從37．5％上升到66．7％。比較長期結(jié)果的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。

多靶點(diǎn)CAR－T療法

CAR－Ts的多受體結(jié)構(gòu)可以通過多種途徑實現(xiàn)，如不同的CAR－T細(xì)胞系的共培養(yǎng)、具有多種類型scFv結(jié)構(gòu)域的復(fù)合CARs（cCARs）以及在一個T細(xì)胞中表達(dá)TanCARs。

在中國，不同CAR－T細(xì)胞系的共培養(yǎng)已被用于臨床雞尾酒療法，并取得了相當(dāng)?shù)寞熜�。然而，cCAR－T仍然處于實驗室階段。TanCAR－T療法正逐漸轉(zhuǎn)化為臨床試驗，據(jù)報道，在HSCT后復(fù)發(fā)的ALL患者中，用同時靶向CD19和CD22的雙特異性CARs設(shè)計的單倍體相合TanCAR－Ts可誘導(dǎo)持久的MRD陰性緩解。

其他聯(lián)合療法

在最近的中國臨床實踐中，CAR－T療法與化療、檢查點(diǎn)抑制劑、免疫制劑甚至放療相結(jié)合。例如，在CAR－T輸注前通常采用淋巴清除化療，以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，從而減輕CRS的嚴(yán)重程度。

展望

總之，CAR－T療法在中國發(fā)展迅速，顯示出可管理的安全性和顯著的療效。從數(shù)量上講，中國的試驗數(shù)量是世界上最多的，擴(kuò)大了疾病和靶抗原的覆蓋范圍。在治療HMs方面，以CD19、CD22和BCMA為靶點(diǎn)的CAR－Ts治療HMs顯著改善了患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。相比之下，CAR－T療法在實體瘤治療方面進(jìn)展緩慢。

為了尋求一種更可行、覆蓋范圍更廣的CAR－T療法，中國研究人員致力于探索CAR結(jié)構(gòu)和CAR－T療法的創(chuàng)新用途。新的靶抗原正在被制備以用于更廣泛的應(yīng)用，例如用于急性髓細(xì)胞白血病的FLT3或CLL1－CD33，以及用于HL的CD30。

對CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，包括人源化或全人源CARs、帶有“安全開關(guān)”的CARs、具有高親和力抗原識別域的CARs、多靶向CARs、結(jié)合抗凋亡域的CARs、具有共刺激配體的CARs和具有細(xì)胞因子分泌域的CARs，可提高CAR的療效并降低其毒性CAR－T療法。

另外，雞尾酒療法、CAR－T與HSCT聯(lián)合應(yīng)用、CAR－T與化療、放療或免疫制劑的聯(lián)合應(yīng)用等優(yōu)化策略，可以提高目前的療效，克服復(fù)發(fā)的障礙。

參考文獻(xiàn)：

1．Tracking the CAR－T Revolution： Analysis of Clinical Trials of CAR－T and TCR－T Therapies for the Treatment of Cancer （1997–2020）． Healthcare （Basel）． 2021 Aug； 9（8）： 1062．

2． CAR－T cells： the Chinese experience． Expert Opin Biol Ther． 2020 Nov；20（11）：1293－1308．

3． clinicaltrials．gov

       原文標(biāo)題 : 與世界的對話：崛起中的中國CAR-T