TNFRSF激動(dòng)劑抗體:FcγRIIB交聯(lián)的作用
前言
當(dāng)下,免疫治療已成為一種重要的癌癥治療選擇,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在過去十年中引領(lǐng)了一場(chǎng)癌癥治療革命。然而由于PD-1/PD-L1治療的異質(zhì)性和耐藥性,僅有10%-30%患者從中受益,大部分患者依然缺乏響應(yīng)。因此,腫瘤免疫治療亟待識(shí)別新的免疫治療靶點(diǎn)并優(yōu)化相應(yīng)的藥物設(shè)計(jì)以提高治療效果和安全性。
免疫細(xì)胞的共刺激受體被認(rèn)為與檢查點(diǎn)抑制同樣重要,并與之互補(bǔ),以促進(jìn)免疫抗腫瘤活性。許多腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)成員已被確定為抗腫瘤免疫中的共刺激受體,例如, 4-1BB、CD40、OX40和GITR等。它們通過直接和間接刺激腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性,顯示出其作為免疫治療靶點(diǎn)的潛力。
TNFRSF受體通常由同源TNFSF配體誘導(dǎo)的分子聚集激活,而抗體在抗原結(jié)合中具有二價(jià)性,可誘導(dǎo)細(xì)胞膜受體聚集和激活。因此,通過Fc與FcγRs結(jié)合為抗體提供了一個(gè)超越其抗原靶標(biāo)的多價(jià)相互作用的機(jī)會(huì)。由于受體分子聚集是TNFRSF成員觸發(fā)其下游信號(hào)的基本機(jī)制,因此,F(xiàn)c/FcγR介導(dǎo)的交聯(lián)可顯著影響TNFRSF抗體的激動(dòng)活性,在某些情況下可以產(chǎn)生超級(jí)TNFRSF激動(dòng)劑抗體。
目前,TNFRSF激動(dòng)性抗體已在臨床前模型和臨床中得到廣泛評(píng)估,然而,平衡TNFRSF激動(dòng)性抗體的毒性和效力仍然是臨床開發(fā)中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。利用抗體和抑制性Fc受體FcγRIIB之間的相互作用來優(yōu)化共刺激激動(dòng)活性代表了當(dāng)前的最新前沿。
TNFSF-TNFRSF系統(tǒng)
腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)及其受體超家族分別由19個(gè)配體和29個(gè)受體組成,在炎癥、凋亡、增殖和形態(tài)發(fā)生中發(fā)揮著多種作用。
在結(jié)構(gòu)上,它們共享類似的配體-受體三聚體結(jié)構(gòu),用于信號(hào)激活。在功能上,TNFRSF成員表現(xiàn)出一些重疊的表達(dá)譜和生物學(xué)功能,如促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖或樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的成熟。不同的TNFSF和TNFRSF成員之間的功能存在細(xì)微差異。例如,在靜止T細(xì)胞上表達(dá)的CD27和HVEM在T細(xì)胞初始激活后早期起作用,而在抗原激活后的后期誘導(dǎo)T細(xì)胞上的OX40和CD137信號(hào),并且OX40與CD137分別對(duì)CD4+和CD8+T細(xì)胞顯示出明顯的優(yōu)先效應(yīng)。
TNFRSF成員由其相應(yīng)的配體以高度調(diào)節(jié)的方式自然激活。TNFRSF受體是1型跨膜蛋白,主要包含3-4個(gè)高度保守的“富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域”(CRD)。TNFSF配體是II型跨膜蛋白,通過稱為TNF同源域(THD)的保守羧基末端同源域作為同源三聚體或同源二聚體非共價(jià)連接。TNFSF三聚體主要結(jié)合TNFRSF成員的第2和第3個(gè)CRD,并促進(jìn)活性TNFSF3–TNFRSF3復(fù)合物的形成。該復(fù)合體是TNFRSF信號(hào)激活的最小單位。在自然生理?xiàng)l件下,TNFRSF的配體以膜結(jié)合的方式工作,而可溶性TNFSF不顯示受體聚集能力。TNFSF和TNFRSF的分子和細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制能夠精確控制具有時(shí)空特異性的TNFRSF信號(hào)。
FcγR
在人類中有四個(gè)IgG亞類,即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。IgG參與許多重要的免疫保護(hù)功能,包括清除病原體和毒素,溶解和去除感染或惡性細(xì)胞。異?乖臋z測(cè)和呈遞通常是免疫保護(hù)的第一步,這一過程需要在免疫細(xì)胞上表達(dá)的IgG和FcγRs的輔助下完成。
人有三大類Fcγ激活性受體,包括FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC、FcγRIIIA和FcγRIIIB。除FcγRIIIB外,所有激活的FcγR均與細(xì)胞內(nèi)域(FcγRIIA和FcγRIIC)中的免疫受體酪氨酸基激活基序(ITAM)相關(guān),或與共同的FcRγ鏈(FcβRI和FcβRIIIA)相關(guān)。相反,只有一種抑制性FcγR,即FcγRIIB。FcγRIIB在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中含有免疫受體酪氨酸基抑制基序(ITIM)。
FcγRs廣泛表達(dá)于造血細(xì)胞中。B細(xì)胞僅表達(dá)FcγRIIB,單核細(xì)胞表達(dá)FcγRI和FcγRIIA/B。單核細(xì)胞來源的DC和血液來源的DC主要表達(dá)FcγRIIA/FcγRIIB。巨噬細(xì)胞表達(dá)所有類型的FcγRs。由于激活和抑制性FcγR通常在同一細(xì)胞的膜上共同表達(dá),因此這些FcγRs的相對(duì)豐度和IgG-FcγR相互作用的強(qiáng)度最終決定了細(xì)胞激活還是抑制。
TNFRSF激動(dòng)劑抗體的作用機(jī)制
TNFSF配體天然狀態(tài)以三聚體或二聚體的形式存在于細(xì)胞膜上,這反過來可以促進(jìn)TNFRSF三聚體的形成和低聚物的二次聚集。TNFRSF單克隆抗體已顯示出對(duì)TNFRSF成員的激動(dòng)活性,并已在臨床上進(jìn)行了評(píng)估。一個(gè)關(guān)鍵問題是激動(dòng)劑抗體如何模擬TNFSF配體以促進(jìn)受體的寡聚從而觸發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)?
答案在于IgG分子的結(jié)構(gòu)特征,其二價(jià)抗原結(jié)合臂、鉸鏈區(qū)以及Fc形成的柔性和多功能結(jié)合域。TNFRSF激動(dòng)劑抗體主要通過以下方式激發(fā)TNFRSF的聚集:1)與TNFRSF二聚體/三聚體具有高親和力結(jié)合的二價(jià)Fab臂;2)支持TNFRSF構(gòu)象變化以產(chǎn)生受體聚集和激活的柔性鉸鏈區(qū);3)Fc與FcγRs結(jié)合,這提供了一種“固化”支架,以促進(jìn)與Fab結(jié)合的TNFRSF的聚集,即交聯(lián)。這些結(jié)構(gòu)決定因素共同調(diào)節(jié)抗體在體外和體內(nèi)的激動(dòng)活性,其中FcγR相互作用是主導(dǎo)因素。
第一次證明TNFRSF對(duì)FcγRIIB的激動(dòng)依賴性是一項(xiàng)專注于開發(fā)抗Fas(TNFRSF6、DR2或CD95)激動(dòng)劑抗體的研究。體外研究表明,抗Fas激動(dòng)劑抗體介導(dǎo)的凋亡通過鄰近巨噬細(xì)胞上的FcγRIIB而不是FcγRI和FcγRIII而增強(qiáng)。除了DR2、DR5和CD40外,通過利用FcγR缺陷動(dòng)物和具有FcγR結(jié)合缺陷的抗體變體,還證明了針對(duì)CD137和OX40的抗體存在FcγRIIB依賴性激活。
這些研究表明,許多TNFRSF激動(dòng)性抗體的活性與其Fc與抑制性FcγRIIB的結(jié)合能力呈正相關(guān)。
FcγRIIB相互作用是TNFRSF抗體激動(dòng)活性的主導(dǎo)因素
生理性TNFRSF受體激活是通過細(xì)胞間相互作用與細(xì)胞表面TNFSF配體結(jié)合時(shí)誘導(dǎo)的,導(dǎo)致受體-配體三聚體交聯(lián)和寡聚。受體的聚集導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)銜接分子的有效對(duì)接和信號(hào)機(jī)制的組裝。抗體可以激活TNFRSF,因?yàn)樗鼈兡軌蚪宦?lián)細(xì)胞表面的受體二聚體或三聚體,但由于多種因素的組合,包括各種Fab、鉸鏈和Fc序列,它們的活性差異很大,其中Fc-FcγRIIB相互作用是TNFRSF抗體激動(dòng)活性的主導(dǎo)因素。
在一項(xiàng)臨床前小鼠模型的研究中,分析了抗CD137抗體的肝毒性和抗腫瘤效果。LOB12.3和3H3這兩個(gè)抗體均顯示出類似的強(qiáng)抗腫瘤功效,但它們表現(xiàn)出明顯不同的肝毒性特征。3H3顯著增加丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平,而LOB12.3的影響最小。除了血清中ALT升高外,3H3還導(dǎo)致肝臟中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。研究表明,在不存在Fc-FcγRIIB交聯(lián)的情況下,3H3是一種強(qiáng)激動(dòng)劑抗體,而LOB12.3僅在Fc-RcγRIIB交聯(lián)時(shí)才表現(xiàn)出激動(dòng)劑活性。因此,3H3表現(xiàn)出額外的肝毒性。
在另一項(xiàng)關(guān)于CD137激動(dòng)劑抗體的研究中,CD137激動(dòng)劑抗體在體外顯示出交聯(lián)依賴性T細(xì)胞共刺激活性。然而,該抗體在FcγRIII缺陷小鼠的抗腫瘤效果保持不變,但在FcγRIIB缺陷的小鼠中療效降低,證實(shí)了FcγRIIB在體內(nèi)提供交聯(lián)的關(guān)鍵作用。
這些里程碑式的臨床前研究通過利用FcγRIIB交聯(lián)生物學(xué)為TNFRSF激動(dòng)性抗體的發(fā)現(xiàn)和臨床開發(fā)提供了見解。
小結(jié)
TNFRSF信號(hào)刺激各種免疫細(xì)胞的激活和增殖,為癌癥免疫治療應(yīng)用提供了潛在靶點(diǎn)。然而,TNFRSF激動(dòng)劑抗體在臨床上的成功率有限,這可能是由于這些激動(dòng)劑抗體有限的受體聚集介導(dǎo)信號(hào)或相關(guān)劑量限制毒性。
FcγRIIB已被證明介導(dǎo)由TNFRSF抗體橋接的TNFRSF聚集?贵w的激動(dòng)活性可能受到Fab、鉸鏈或Fc區(qū)的影響,但Fc-FcγRIIB相互作用是整體激動(dòng)活性的主要決定因素。目前,人們一直在應(yīng)用Fc工程化方法來提高腫瘤靶向TNFRSF聚集的有效性和安全性。特別是,增強(qiáng)了FcγRIIB的親和力或選擇性的TNFRSF激動(dòng)性抗體,代表了進(jìn)入臨床開發(fā)的TNFRSF激動(dòng)劑的新浪潮。
原文標(biāo)題 : TNFRSF激動(dòng)劑抗體:FcγRIIB交聯(lián)的作用
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