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侃透天下專利事兒

海外媒體報(bào)道，一款定價(jià)280萬美元（約合1900萬人民幣）的天價(jià)藥日前出爐了，據(jù)說是現(xiàn)階段最貴的藥！

這款藥叫藍(lán)鳥生物Zynteglo！

藍(lán)鳥生物（Bluebird bio）當(dāng)年很風(fēng)光

美國FDA已批準(zhǔn)了Zynteglo上市，用于治療β－地中海貧血，這是首款在美國獲批、治療該疾病的基因療法。

Zynteglo屬于一次性基因療法，通過慢病毒載體將β－珠蛋白基因?qū)�入到患者自身的造血干�?xì)胞中，以生產(chǎn)正常的血紅蛋白，恢復(fù)紅細(xì)胞功能，從而顯著降低患者的輸血需求，在理想情況下，患者甚至不需要進(jìn)行輸血治療。

近年來，隨著基因療法的出現(xiàn)，價(jià)值百萬美元的藥物療法變得更加普遍。

諾華公司在2019年推出針對嬰兒肌肉萎縮癥的Zolgensma基因療法，每次治療費(fèi)用為210萬美元，成為當(dāng)時(shí)美國最昂貴的藥物。

去年，美國FDA批準(zhǔn)Rethymic，這是一種由Enzyvant Therapeutics生產(chǎn)、用于治療小兒先天性無胸腺癥的藥物。根據(jù)研究藥物價(jià)格趨勢的非營利組織46Brooklyn Research數(shù)據(jù)，其上市價(jià)格約為270萬美元。

Zynteglo的定價(jià)高達(dá)280萬美元，已超過諾華的基因療法Zolgensma（定價(jià)210萬美元），一躍成為“史上最貴藥”。

另據(jù)了解，β－地中海貧血是遺傳性溶血性疾病，在世界范圍內(nèi)普遍流行，目前中國企業(yè)也正在開發(fā)新的基因療法藥物中。

知情郎感慨，對比產(chǎn)生美，解決一個(gè)世界級的人類疑難雜癥，280萬美元高嗎？真不高，關(guān)鍵看和誰比，跟人類醫(yī)學(xué)史比，280萬太廉價(jià)了！

當(dāng)然，普通居民哪里能買單。

這年頭，競爭激烈，普通仿制藥早就賣如白菜價(jià)，不是原藥，憑啥有資格定價(jià)賺大錢！不配！

β－地中海貧血，很恐怖！要定時(shí)輸血！

01 關(guān)于地中海貧血

地中海貧血是指一組由珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變致使珠蛋白肽鏈合成被部分或完全抑制的遺傳性溶血性貧血疾病。

根據(jù)珠蛋白肽鏈合成障礙的種類不同，一般將地中海貧血病分為α地中海貧血、β地中海貧血、γ地中海貧血、δ地中海貧血、δβ地中海貧血和εγδβ地中海貧血。

臨床上，最常見的為α地中海貧血和β地中海貧血，由組成正常成年人的血紅蛋白（HbA， α2β2）的兩種多肽鏈（α或β）之一減少所致。

同時(shí)，按照國際地貧協(xié)會的分類及臨床特征，地中海貧血可分為輸血依賴型地貧（transfusion－ dependent thalassemia，TDT）和非輸血依賴型地貧（non－transfusion－dependent thalassemia，NTDT），輸血依賴型地貧患者需要終身依賴輸血才能維持生命，如不予輸血，將發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥和早期死亡。

β－地中海貧血是最常見的單基因疾病之一，由于編碼β－珠蛋白的基因發(fā)生突變，患者體內(nèi)的血紅蛋白水平顯著下降，甚至缺失，為了生存，患者不得不終身接受輸血治療。

雖然輸血可以暫時(shí)緩解與嚴(yán)重貧血相關(guān)的癥狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，但治標(biāo)不治本，并可能會產(chǎn)生因?yàn)殍F過載和多器官損傷導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥。

02 280萬美元不是開玩笑的

藍(lán)鳥生物當(dāng)年也曾風(fēng)光過，美股上市公司股價(jià)曾一飛沖天。

自1992 年成立以來已有近 30 年，總部位于馬薩諸塞州劍橋。

其前稱為 Genetix Pharmaceuticals， Inc．，2010 年 9 月更名為 bluebird bio。

這公司是專攻臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)針對嚴(yán)重遺傳病和癌癥的潛在基因療法。其綜合產(chǎn)品平臺包括基因治療、癌癥免疫治療和基因編輯，產(chǎn)品線包括 Lenti－D、LentiGlobin、BCL11A shRNA、bb2121、bb21217 和 bb1111 等。

2013 年 6 月，藍(lán)鳥生物登陸美國納斯達(dá)克（NASDAQ：BLUE），發(fā)行價(jià)為17 美元，之后沖到200美元以上。

如今業(yè)績江河日下，公司高管接連辭職，岌岌可危！

盡管公司手持三個(gè)已上市的基因療法（Zynteglo、Abecma、Skysona），也無法力挽狂瀾藍(lán)鳥生物的財(cái)務(wù)狀況。

這5年來，藍(lán)鳥生物股票總跌幅超過95％，從每股 236 美元跌落到 5 美元以下。

藍(lán)鳥生物的股價(jià)就這樣躺平了！

此前，藍(lán)鳥生物發(fā)布了 2021 年財(cái)報(bào)，該公司在 2021 年凈虧損為 5．626 億美元，收入僅為 370 萬美元，主要為 Zynteglo 在德國的銷售收入。

藍(lán)鳥生物的業(yè)績不如人意的原因也是專攻那些疑難雜癥，燒了那么多錢，還賣的那么貴，市場買單的人極少！

03 天價(jià)藥會有多少人愿意支付？

Zynteglo于2019年5月獲批在歐盟上市時(shí)，定價(jià)接近180萬美元，雖然低于如今的美國市場定價(jià)，但商業(yè)化之路舉步維艱。

大家感慨，實(shí)在是公司開價(jià)太兇，德國政府不愿買單。

2021年4月，藍(lán)鳥生物宣布，該藥從德國撤市，原因與定價(jià)有關(guān)，與德國監(jiān)管機(jī)構(gòu)未達(dá)成價(jià)格共識。

此次Zynteglo回到美國上市，藍(lán)鳥生物推出的付款模式是一次性預(yù)付款加上高達(dá)80％的風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)，在這種付款模式下，如果患者在輸液后兩年內(nèi)未能擺脫輸血依賴，藍(lán)鳥生物將向合同商業(yè)和政府付款人償還高達(dá)80％的治療費(fèi)用。

藍(lán)鳥生物表示，美國大約有70％～75％依賴輸血的β－地中海貧血患者享受商業(yè)保險(xiǎn)，公司正在與包括藥品福利管理機(jī)構(gòu)在內(nèi)的主要商業(yè)支付者進(jìn)行后期談判，同時(shí)也正在與一些州醫(yī)療補(bǔ)助機(jī)構(gòu)合作。

這藥在美國有市場空間嗎？

在美國，β－地中海貧血患者總的醫(yī)療費(fèi)用可能高達(dá)640萬美元，每名患者每年的平均醫(yī)療保健成本是普通人群的23倍。據(jù)該公司估計(jì)，美國約有1300～1500人患有β－地中海貧血疾病。

藍(lán)鳥生物表示，Zynteglo之所以在美國的定價(jià)為280萬美元，是根據(jù)該藥在臨床研究中表現(xiàn)出的強(qiáng)大和持續(xù)的臨床效應(yīng)，以及減少與定期紅細(xì)胞輸血和鐵管理相關(guān)的終身醫(yī)療保健成本的潛力。

像Zynteglo這種基因療法，其安全性仍然備受市場關(guān)注。

FDA方面也表示，這種治療存在引發(fā)血癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)，雖然在Zynteglo的研究中沒有看到任何病例，但接受Zynteglo治療的患者應(yīng)該對血液進(jìn)行至少15年的監(jiān)測，以了解任何癌癥的證據(jù)。在Zynteglo給藥期間，還應(yīng)監(jiān)測患者的超敏反應(yīng)，并應(yīng)監(jiān)測血小板減少和出血情況。

04 中國企業(yè)也在開發(fā)地貧基因療法

在中國，地貧患者數(shù)量亦在增加。

2021年5月發(fā)表的《中國地中海貧血藍(lán)皮書（2020）》顯示，地貧基因攜帶者約占全球3．45億人口，而中國地貧基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型地貧患者人數(shù)在30萬左右，并且正以每年約10％的速度遞增。

目前，中國的企業(yè)也正在開發(fā)治療地貧基因療法。

根據(jù)媒體報(bào)道，現(xiàn)階段有2家國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在研究β－地中海貧血相關(guān)產(chǎn)品。

一家是邦耀生物，另一家是博雅輯因。

邦耀生物日前宣布，針對輸血依賴型β－地中海貧血的基因療法產(chǎn)品“BRL－101自體造血干祖細(xì)胞注射液”的臨床試驗(yàn)申請已取得中國藥監(jiān)局藥品審評中心的批準(zhǔn)。

邦耀生物表示，當(dāng)前對于地貧傳統(tǒng)療法中，造血干細(xì)胞移植是唯一可以根治β－地中海貧血的方法，但費(fèi)用昂貴，且配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植，如果可以將自體造血干細(xì)胞經(jīng)基因校正后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，則可以解決造血干細(xì)胞來源不足及配型困難的問題，而CRISPR（基因編輯技術(shù)）的進(jìn)展給這種治療策略提供了可能。

BRL－101是基于該公司自主研發(fā)的造血干細(xì)胞平臺開發(fā)的基因治療產(chǎn)品，該平臺主要是利用基因編輯系統(tǒng)對患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，修飾后的造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過自我更新和分化重建修飾細(xì)胞群體，從而達(dá)到治療血液系統(tǒng)疾病的目的。

邦耀生物亦表示，相比其他β－地貧基因療法費(fèi)用動輒上千萬，該公司的造血干細(xì)胞基因療法更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優(yōu)勢，可以做到一次治療終身治愈，并且成本可極大降低，更易普及。

另一家公司博雅輯因則走的更遠(yuǎn)！

這家公司也獲得過中國專利優(yōu)秀獎。

2021年1月，博雅輯因宣布中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已經(jīng)批準(zhǔn)其針對輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR／Cas9基因編輯療法產(chǎn)品ET－01的臨床試驗(yàn)申請。

這也是國內(nèi)首個(gè)獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細(xì)胞產(chǎn)品。

ET－01是一款處于研發(fā)階段的、自體的、體外基因編輯療法產(chǎn)品，此次獲批開展的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、開放的、單臂臨床研究，該項(xiàng)研究將在輸血依賴型β地中海貧血患者中評價(jià)ET－01單次移植的安全性和有效性。

從媒體披露的信息看，博雅輯因ET－01正在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院和位于粵港澳大灣區(qū)的南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心開展多中心I期臨床試驗(yàn)，已完成全部患者入組。

另外，該產(chǎn)品的核心專利家族已獲得中國國家知識產(chǎn)權(quán)局授權(quán)，地貧治療的機(jī)制靶點(diǎn)也已獲得美國波士頓兒童醫(yī)院授權(quán)。

05 專利維度看博雅輯因

博雅輯因源于北大，博雅輯因科學(xué)創(chuàng)始人是北京大學(xué)魏文勝教授。

2016年，博雅輯因《利用CRISPR／Cas9系統(tǒng)構(gòu)建真核基因敲除文庫的方法》獲得第十八屆中國專利優(yōu)秀獎。

該專利的最初專利權(quán)利人是北京大學(xué)，后來轉(zhuǎn)移給博雅輯因。

《利用CRISPR／Cas9系統(tǒng)構(gòu)建真核基因敲除文庫的方法》憑什么獲獎？

據(jù)介紹，該技術(shù)方案是先將編碼Cas9和OCT1蛋白的基因表達(dá)于真核細(xì)胞系中，篩選獲得穩(wěn)定表達(dá)Cas9的細(xì)胞系，再進(jìn)行文庫構(gòu)建和功能篩選。其最大的優(yōu)點(diǎn)在于：可將此方法應(yīng)用于絕大多數(shù)真核細(xì)胞系中，不受特定細(xì)胞系的限制。另外，進(jìn)行功能性篩選陽性率高，背景值低。大規(guī)模的篩選方法極大降低了成本，克服了單個(gè)制備基因敲除細(xì)胞，所導(dǎo)致的時(shí)間和勞動成本高的問題。

最近該公司新聞是，博雅輯因與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院達(dá)成合作，推進(jìn)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)靶向療法研發(fā)。博雅輯因?qū)⒃诘?5屆美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會（ASGCT）年會上展示用于分析DNA和RNA編輯效率和產(chǎn)物的軟件工具包getools。

在德高行全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫中，博雅輯因有國內(nèi)專利27件，皆為發(fā)明專利。

06 公司最新β地中海貧血療法專利

背景技術(shù)與解決的現(xiàn)實(shí)問題

地中海貧血又稱為珠蛋白生成障礙貧血或者海洋性貧血，是一組由于基因缺陷等遺傳因素導(dǎo)致的溶血性貧血類疾病。遺傳性基因缺陷致使血紅蛋白中一種或幾種珠蛋白肽鏈合成缺失或者不足，從而導(dǎo)致貧血或者溶血的病理狀態(tài)。合成血紅蛋白的珠蛋白鏈減少或缺失會導(dǎo)致血紅蛋白結(jié)構(gòu)異常，這種含有異常血紅蛋白的紅細(xì)胞變形性降低，壽命減短，在骨髓中可能出現(xiàn)原位溶血，進(jìn)入到外周血液循環(huán)后被脾臟等臟器提前破壞，致使貧血、體內(nèi)鐵沉積甚至發(fā)育異常。由于不同珠蛋白鏈基因突變的多樣性和復(fù)雜性，使缺失的珠蛋白類型、數(shù)量及臨床癥狀變異性非常大。

地中海貧血根據(jù)所缺失的珠蛋白鏈種類及缺乏程度予以命名和分類。按照不同類型珠蛋白肽鏈生成障礙可分為α型、β型、δ型、δβ型。目前地中海貧血是全球最普遍的基因缺陷遺傳性疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，4．83％的全球人口攜帶珠蛋白突變基因，其中包括1．67％的α、β地中海貧血雜合子，同時(shí)包含1．92％攜帶鐮刀形細(xì)胞突變的血紅蛋白，0．95％攜帶血紅蛋白E，0．29％攜帶血紅蛋白C等。由此產(chǎn)生的有疾病癥狀的血紅蛋白異常的全球人口出生率不少于0．024％，是一種常見的基因缺陷型疾病。

β地中海貧血（以下簡稱β地貧）是地中海貧血的一種，其發(fā)病機(jī)理是因?yàn)棣轮榈鞍纂逆湴l(fā)生基因突變，多數(shù)病人是點(diǎn)突變，少數(shù)是大片段基因缺失�；�因缺失和某些點(diǎn)突變可以導(dǎo)致一部分β珠蛋白肽鏈的合成完全被抑制，這類稱為β0地貧；而少數(shù)的點(diǎn)突變使β鏈的合成部分受到抑制，仍保留一部分肽鏈合成，這類稱為β＋地貧，不同的組合可能出現(xiàn)不同的臨床癥狀。β地貧基因突變類型非常多，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有300多種基因異常，已發(fā)現(xiàn)的突變點(diǎn)有100多種，目前國內(nèi)臨床報(bào)道的有28種。其中常見的突變有6種，β41－42（－TCTT缺失），約占45％，IVS－II654（C到T點(diǎn)突變），約占24％，β17（A到T點(diǎn)突變），約占14％，TATA盒子－28（A到T點(diǎn)突變），約占9％。Β71－72（＋A插入突變），約占2％，β26（G到A點(diǎn)突變）約占2％等。

重型β地貧的突變基因類型有兩種，其一是β純合子，契爾氏β0與β＋地貧雙重雜合子，因?yàn)棣轮榈鞍纂逆溕�成近于完全受到抑制，體內(nèi)無法產(chǎn)生β珠蛋白鏈，由α鏈和β鏈組成的正常的血紅蛋白A合成減少或消失。雖然多余的α鏈蛋白能與紅細(xì)胞內(nèi)γ鏈結(jié)合形成血紅蛋白F，但是由于出生后，γ合成逐漸受到抑制（又稱為血紅蛋白鏈合成切換），因此，多余的α鏈會沉積在紅細(xì)胞內(nèi)形成包涵體，附著在紅細(xì)胞膜表面上，使紅細(xì)胞膜特性發(fā)生改變，細(xì)胞變僵硬而導(dǎo)致變形能力下降，在骨髓中發(fā)生被破壞導(dǎo)致“無效造血”。部分地中海貧血的紅細(xì)胞雖然能夠在骨髓中生長發(fā)育成熟，并最終被釋放到外周血循環(huán)中，但當(dāng)它們通過外周局部微循環(huán)（如脾臟等臟器）時(shí)，就會因?yàn)樽冃文芰ο陆�，容易發(fā)生機(jī)械破壞。由于上述原因，患兒在臨床上出現(xiàn)出生時(shí)無癥狀，出生后由于HbF（胎兒血紅蛋白）表達(dá)而且紅細(xì)胞壽命長達(dá)120天，往往當(dāng)6個(gè)月后由于γ鏈合成被生理性抑制，血紅蛋白鏈合成切換為β鏈，同時(shí)由于基因缺陷無法合成β鏈，細(xì)胞發(fā)生病理改變引起破壞增加，呈現(xiàn)慢性溶血性貧血表現(xiàn)，進(jìn)一步導(dǎo)致骨髓構(gòu)成改變。治療過程中需反復(fù)輸血，導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，影響重要臟器功能。

鐮刀形紅細(xì)胞貧血，與β－地中海貧血類似，都屬于一種常染色體隱性遺傳病，不同的是該貧血癥突變位點(diǎn)單一，由于β珠蛋白的單一堿基突變，正常的β基因的第6位密碼子由GAG（編碼谷氨酸）突變?yōu)镚TG（纈氨酸）所致。在突變純合子狀態(tài)，正常的α珠蛋白和異常的β珠蛋白形成四聚體復(fù)合物，稱為HbS，該四聚體攜帶氧氣的能力是正常血紅蛋白的一半，在脫氧狀態(tài)下聚集成多聚體，因形成的多聚體排列方向與膜平行，緊密接觸細(xì)胞膜，當(dāng)多聚體數(shù)量達(dá)到一定程度后，細(xì)胞膜由正常的凹形變成鐮刀形。鐮刀形紅細(xì)胞，變形性差，容易破碎而發(fā)生溶血，造成血管堵塞，損傷，壞死等。

β－地中海貧血和鐮刀形紅細(xì)胞貧血的治療方法包括：

一般支持治療、高劑量輸血及規(guī)律去鐵治療、造血干細(xì)胞移植、誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白藥物治療和探索性的基因治療。目前，所有治療方案中唯一有治愈希望的方法是異基因造血干細(xì)胞移植，自1981年托馬斯進(jìn)行了首例地貧患者造血干細(xì)胞移植并取得成功后，造血干細(xì)胞移植技術(shù)在全球多個(gè)地貧研究中心開展并成功取代了經(jīng)典的輸血和去鐵的治療方案。

然而，由于HLA全相合供者嚴(yán)重缺乏和移植后GVHD（graft－versus－h(huán)ost disease，移植物抗宿主反應(yīng)）導(dǎo)致的死亡，依舊限制著造血干細(xì)胞移植治療地中海貧血的廣發(fā)應(yīng)用。與此同時(shí)，一直以來研究者們在持續(xù)探索治療地中海貧血的藥物，目前FDA唯一批準(zhǔn)用于臨床治療的口服藥物是羥基脲，主要通過誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白表達(dá)緩解疾病臨床癥狀，但由于該藥物的臨床療效不一致且存在很大的副作用，以及劑量相關(guān)的骨髓抑制，亟待開發(fā)新的治療方法治療β－地中海貧血和鐮刀形紅細(xì)胞貧血等相關(guān)貧血疾病。

在本說明書的整篇文本中引用了數(shù)篇文件。此處的每篇文件（包括任何期刊文章或摘要、公開或未公開的專利申請、授權(quán)專利、制造商的說明書、使用說明等）通過提述并入本文。然而，并非認(rèn)可此處引用的文件事實(shí)上是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。

本發(fā)明利用基因編輯技術(shù)，例如CRISPR／Cas9基因編輯技術(shù)，開發(fā)出了新一代的造血干細(xì)胞，該造血干細(xì)胞與現(xiàn)有技術(shù)的造血干細(xì)胞相比，對BCL11A增強(qiáng)子基因敲除的效率大大增加，從而使分化成熟后的紅細(xì)胞胎兒血紅蛋白的表達(dá)大大提升，一定程度上解決了現(xiàn)有技術(shù)中BCL11A增強(qiáng)子編輯效率低，胎兒血紅蛋白表達(dá)量不能滿足臨床應(yīng)用的問題。另外，本發(fā)明也進(jìn)一步改善了對基因編輯后的造血干細(xì)胞的培養(yǎng)和分化策略，不僅大大縮短了從造血干細(xì)胞到成熟紅細(xì)胞的分化進(jìn)程，同時(shí)也使收獲的成熟紅細(xì)胞的數(shù)量大大增加，從而部分滿足了臨床應(yīng)用的要求。

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       原文標(biāo)題 : 美國一款藥賣280萬美元！研發(fā)β-地中海貧血療法那么暴利？國內(nèi)還有誰在研究？