前言

胃癌是一個全球性的健康挑戰(zhàn)。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常見癌癥和第四大癌癥死亡原因。胃癌的流行病學(xué)分布因性別和地理區(qū)域而異，男性的發(fā)病率是女性的兩倍，東亞和東歐的發(fā)病率更高。胃癌通�？梢愿鶕�(jù)兩個解剖亞型分類，此外也包括不同的組織學(xué)和分子亞型。

晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的預(yù)后較差，5年相對生存率為6％。盡管化療和手術(shù)方案有所改善，但這些患者的預(yù)后仍然很差。在晚期胃癌中，只有曲妥珠單抗和一些免疫檢查點抑制劑，如nivolumab和pembrolizumab以及化療，分別在HER2陽性和PD－L1陽性腫瘤患者中顯示出一致和可靠的療效。目前，針對胃癌和胃食管癌的內(nèi)在特征，多種藥物正在進行II期和III期臨床試驗，這些試驗涉及靶向藥物或免疫療法，部分已經(jīng)顯示出良好的應(yīng)用前景，有望改善胃癌患者的預(yù)后和生存。

胃癌的分子特征

約40％的胃癌在編碼受體酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有擴增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、細(xì)胞周期介質(zhì)和VEGFA。開發(fā)中的大多數(shù)胃癌II期和III期臨床試驗都是針對這些分子異常的治療藥物。

2014年，癌癥基因組圖譜（TCGA）計劃確定了四種胃癌亞型：EBV、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）、染色體不穩(wěn)定型（CIN）和基因組穩(wěn)定型。

分子亞型與預(yù)后相關(guān)，MSI和EBV亞型切除胃癌腫瘤的患者術(shù)后進展似乎比其他腫瘤亞型患者好，基因組穩(wěn)定的胃癌患者無復(fù)發(fā)生存率最差，CIN亞型患者從輔助化療中獲益最多。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中， MSI－H的腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑（ICI）的治療有最大反應(yīng)。

這些分子特征顯示了患者間的異質(zhì)性，這是一系列II期和III期臨床試驗失敗的主要原因。此外，高達36％的胃癌表現(xiàn)出空間內(nèi)異質(zhì)性，原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變之間存在不一致。當(dāng)比較靶向治療前后同一患者的腫瘤樣本時，還顯示出時間異質(zhì)性。通常與耐藥機制有關(guān)。

抗HER2治療

在一線治療中，抗HER2抗體trastuzumab在2010年的III期TOGA試驗中，在HER2陽性腫瘤患者中顯示出益處。實驗組患者的中位總生存率有所提高，尤其是免疫組化（IHC）評分為3＋或FISH陽性且IHC評分為2＋的患者。然而，隨后在胃癌和HER2陽性腫瘤患者中進行的不同II期和III期試驗的結(jié)果令人失望。JACOB試驗將化療加trastuzumab和化療加trastuzumab以及pertuzumab進行了比較，最終分析未顯示總生存率有顯著改善（HR 0．84，95％CI  0．71–1．00；P?＝?0．057）。

Lapatinib是EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶雙抑制劑，在HER2擴增腫瘤患者的一線（LOGIC試驗）和二線（TyTAN試驗）治療中均未顯示出療效。而T－DM1也在HER2擴增腫瘤患者的二線治療中失敗了（GATSBY試驗）。

HER2靶向治療也已在局部晚期可切除胃癌中得到評估。II期NEOHX試驗是首次公開的研究，顯示了HER2阻斷劑的活性。該II期非隨機試驗在36例HER2陽性胃癌患者中測試了奧沙利鉑和卡培他濱與trastuzumab的聯(lián)合治療。達到了主要終點，18個月無病生存率為71％（95％CI 53－83％）。此外，提前結(jié)束的隨機二期PETRARCA試驗評估了trastuzumab和pertuzumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)FLOT聯(lián)合化療與單獨化療的療效。雙HER2阻斷聯(lián)合FLOT化療顯著提高了病理完全緩解率（12％對35％；P＝0．02）和陰性淋巴結(jié)的百分比（39％對68％）。

部分臨床試驗的失敗，除了歸咎于HER2評分的復(fù)雜性之外，還包括HER2靶向治療的耐藥機制。一些基因改變可以補償HER2信號傳導(dǎo)阻斷，如PTEN的缺失、PIK3CA、FGFR2融合的激活突變以及CCNE1或EGFR的擴增。此外，抗HER2治療后可產(chǎn)生獲得性耐藥，HER2表達的缺失是更常見的耐藥機制之一；EGFR和MET擴增可以激活PI3K信號，克服路徑上游的HER2抑制。

為了克服這些挑戰(zhàn)，正在開發(fā)新型ADC和更有效抗體的新策略。Trastuzumab–deruxtecan是一種新型的ADC，由Trastuzumab、可裂解的四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷組成。這種藥物具有旁觀者效應(yīng)，能夠破壞周圍的細(xì)胞，考慮到腫瘤的異質(zhì)性，這種效應(yīng)是一個很有趣的機制。DESTINY－Gastric01試驗是一項針對兩種或多種治療方案的隨機II期試驗，總體有效率（ORR）的主要目標(biāo)已實現(xiàn)，兩組之間存在顯著差異：接受Trastuzumab–deruxtecan治療的為51％，而對照組（紫杉醇或伊立替康）為14％（P＜0．001）。其他HER2靶向ADC目前正在進行臨床試驗，用于HER2陽性胃癌患者。

Margetuximab是一種具有高親和力的抗HER2抗體，在一期試驗中作為單一藥物顯示出良好的活性，總體控制率為62％，50％的患者病情穩(wěn)定，12％的患者有部分緩解。Tucatinib是一種小分子藥物，可逆地結(jié)合HER2受體內(nèi)部結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合袋，目前正在進行的一項II–III期試驗。最后，zanidatamab，一種阻斷HER2胞外結(jié)構(gòu)域2和4的雙特異性抗體，目前正在研究中。

免疫治療

免疫療法，尤其是ICI，改變了癌癥治療的方向，胃癌也不例外。胃癌包括具有中高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的腫瘤，一些亞型如MSI－H腫瘤或EBV相關(guān)癌癥，對免疫治療特別敏感。

一些抗PD－1藥物已在一線環(huán)境中與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用。在包括1581名患者的III期CheckMate－649試驗中，Nivolumab聯(lián)合化療（奧沙利鉑和氟嘧啶）優(yōu)于單獨化療。實驗組的中位總生存期為13．1個月，對照組為11．1個月（P＜0．0001）。在KEYNOTE－062試驗中，免疫化療聯(lián)合治療的結(jié)果沒有重復(fù)，這是一項采用相同方法進行的pembrolizumab的III期試驗，在化療中加入pembrolizumab與化療相比沒有任何益處。盡管存在爭議，但在PD－L1 CPS≥10的人群中，pembrolizumab單藥治療優(yōu)于化療。KEYNOTE－590 III期試驗主要集中于食管癌，但12％的患者腫瘤位于GOJ。這項研究表明，在所有患者中，在化療中加入pembrolizumab對總生存率有益處，中位總生存期12．4個月vs 9．8個月（P＜0．0001）。

總之，關(guān)于免疫療法，每個試驗中選擇的化療類型可能會影響結(jié)果的差異。ICI的治療線也有所不同，關(guān)于ICI治療的最佳治療線仍不確定。考慮到相關(guān)試驗的令人鼓舞的結(jié)果以及胃癌患者的脆弱性，一線治療可能會帶來更好的結(jié)果。

此外，最近的數(shù)據(jù)顯示HER2和PD－L1陽性之間存在實質(zhì)性重疊（85％），這支持抗HER2和抗PD－L1雙重治療。目前正在進行ICI和多重激酶抑制劑的聯(lián)合檢測，包括regorafenib和nivolumab或lenvatinib和pembrolizumab的組合。這些組合的基本原理仍然存在疑問，但可以基于ICI和靶向治療之間可能的協(xié)同作用來解釋。

在局部晚期的圍手術(shù)期治療中，免疫治療也已取得初步結(jié)果。已經(jīng)測試了不同的組合，包括camrelizumab（抗PD－1）加奧沙利鉑和5－氟尿嘧啶－亞葉酸（FOLFOX6），toripalimab（抗PD－1）加FLOT，或avelumab（抗PD－L1）加多西紫杉醇－順鉑－5－氟尿酸的改良方案。在新輔助放化療后的局部晚期疾病中，CheckMate－577研究是首次在GOJC患者中顯示nivolumab輔助治療陽性結(jié)果的III期試驗。該研究包括食管癌患者（60％；鱗狀細(xì)胞癌和腺癌）和GOJC患者（40％）。nivolumab組的無病生存率更好（22．4個月 vs 11．0個月；P＜0．001）。

抗血管生成治療

血管生成是癌癥的特征之一，胃癌通常表達高水平的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）并分泌促血管生成細(xì)胞因子。然而，抗血管生成治療在胃癌的臨床實踐中的結(jié)果一直存在差異。

抗VEGFR2抗體Ramucirumab在二線治療中，與安慰劑相比，顯示出有限的單一治療效果（REGARD試驗）；與單獨化療相比，Ramucirumab與紫杉醇的聯(lián)合略微提高了總生存率（RAINBOW試驗）。因此，Ramucirumab和紫杉醇的聯(lián)合治療成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。目前，一項測試Ramucirumab和tusamitamab–ravtansine組合的研究將進一步評估這種有希望的療效（NCT05071053）。

Apatinib是一種VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，在267名中國患者的臨床試驗中，與安慰劑相比，它提高了難治性人群的總體生存率。不幸的是，這些結(jié)果沒有在國際試驗中重現(xiàn)。盡管如此，Apatinib作為二線治療的使用正在評估中。

盡管在二線及以上的治療中有活性，但在一線治療中靶向血管生成似乎與療效無關(guān)。在未經(jīng)選擇的胃癌患者中，將Ramucirumab（RAINFALL試驗）和抗VEGFA單克隆抗體bevacizumab（AVAGAST試驗）加入一線化療時，均未顯示出足夠的活性。

靶向治療

在最初的靶向治療中，一些靶點未能證明更好的療效。例如EGFR，在5–10％的胃癌中檢測到EGFR擴增或EGFR過表達，但使用單克隆抗體或TKIs在未選定人群中進行的大型III期試驗失敗。然而，在后期生物標(biāo)志物分析或小型臨床研究中，治療EGFR擴增腫瘤的患者的結(jié)果要好得多，有效率為58％，PFS為10個月，表明在選定人群中有益處。

MET受體是肝細(xì)胞生長因子的酪氨酸激酶受體，兩種針對此靶點的單克隆抗體，分別為onatuzumab和rilotumumab，在一線治療中進行的兩項大型隨機III期試驗（METGasteric試驗和RILOMET－1試驗）的結(jié)果顯示，總體存活率沒有改善。MET靶向策略仍然具有挑戰(zhàn)性，必須仔細(xì)評估腫瘤異質(zhì)性以及原發(fā)和獲得性耐藥。

同源重組修復(fù)缺陷使腫瘤對DNA損傷化療和聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPi）敏感。在全球7－12％的胃癌中發(fā)現(xiàn)了同源重組修復(fù)缺陷相關(guān)特征，高達3％的患者在同源重組修復(fù)相關(guān)基因如BRCA1、PALB2和RAD51C中出現(xiàn)了種系突變。然而，一項紫杉醇與olaparib的III期GOLD試驗中，顯示無明顯益處。目前，正在評估其他PARPi和抗血管生成劑以及免疫治療的組合。

已觀察到胃癌患者中哺乳動物雷帕霉素（mTOR）靶點的失調(diào)，早期試驗中報告了口服mTOR抑制劑everolimus的一些活性。III期GRANITE－1試驗在656名未選擇的胃癌患者中進行。然而，與安慰劑相比，everolimus并沒有改善這些患者的總體生存率。

雖然，這些最初探索的靶向治療未能取得很好的療效，但目前出現(xiàn)一些新的，有前途的靶點，顯示出良好的應(yīng)用前景。FGFR2在全球高達15％的胃癌患者中擴增，并與更糟糕的預(yù)后相關(guān)，一些藥物已經(jīng)針對該受體進行了測試。例如bemarituzumab在隨機II期FIGHT試驗中進行了測試，該試驗將標(biāo)準(zhǔn)化療（FOLFOX6）與聯(lián)合bemarituzumab進行了比較。該組合改善了FGFR2b過表達胃癌的PFS和總生存率。Derazantinib是一種口服的FGFR1、FGFR2和FGFR3 TKI，正在進行一項臨床試驗測試Derazantinib作為單一療法或與紫杉醇、ramucirumab或atezolizumab聯(lián)合治療攜帶FGFR2基因畸變的HER2陰性胃癌患者的療效。

Claudins（CLDNs）是維持細(xì)胞間緊密連接粘附的蛋白質(zhì)，CLDN18．2存在于胃粘膜的分化上皮細(xì)胞中，在胃癌患者中高表達。zolbetuximab是一種靶向CLDN18．2的嵌合IgG1抗體，在隨機II期FAST試驗中，與一線化療相比，在化療中加入zolbetuximab提高了PFS和總生存率。此外，一些新的抗CLDN18．2藥物正在評估中。例如，針對CLDN18．2特異性的CAR－T細(xì)胞正在進行的I期臨床試驗中報告了陽性結(jié)果，28例CLDN18．2陽性胃癌患者的有效率為57．1％。目前，其他臨床試驗正在進行中。

小結(jié)

胃癌是世界上第五大最常見的癌癥，也是第四大癌癥死亡原因，其明顯的流行病學(xué)、組織學(xué)和分子差異加劇了這種復(fù)雜疾病的治療難度。目前，HER2和PD－L1 CPS陽性胃癌腫瘤具有已建立的靶向治療，其他新的組合方法也正在研究中。治療策略側(cè)重于不同RTK途徑中存在干擾的腫瘤，如FGFR2擴增或CLDN18．2陽性胃癌。此外，更具包容性的大規(guī)模測序計劃正在擴大胃癌患者腫瘤個性化治療的前景�？紤]到胃癌患者分子特性、空間和時間腫瘤異質(zhì)性，整合每個胃癌患者的臨床和分子數(shù)據(jù)，必將有助于制定最佳的個體化治療策略，最終提高患者的總體生存率和生活質(zhì)量。

參考文獻：

1．Currentdevelopments in gastric cancer： from molecular profiling to treatment strategy．Nat Rev Gastroenterol Hepatol．2022 Nov 7．

       原文標(biāo)題 : 胃癌治療的最新研究進展