來自阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元（綠色）及神經(jīng)元的細(xì)胞核（藍(lán)色）

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元出現(xiàn)退化，并經(jīng)歷了一種稱為衰老的晚年應(yīng)激過程。這些神經(jīng)元喪失了功能活性，新陳代謝受損，腦部炎癥增加。研究人員還發(fā)現(xiàn)，針對(duì)惡化的神經(jīng)元進(jìn)行治療可能是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的有效策略。

索爾克生物研究所

12月1日消息

盡管經(jīng)過幾十年的研究，阿爾茨海默病仍然是一種使人虛弱并最終致命的失智癥，沒有有效的治療方法。超過 95％ 的阿爾茨海默病病例都沒有明確的病因�，F(xiàn)在，索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元出現(xiàn)退化，并經(jīng)歷了一種稱為衰老的晚年應(yīng)激過程。這些神經(jīng)元喪失了功能活性，新陳代謝受損，腦部炎癥增加。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，針對(duì)惡化的神經(jīng)元進(jìn)行治療可能是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的有效策略。該發(fā)現(xiàn)近日在線發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上。

研究于2022年12月1日發(fā)表在《Cell Stem Cell》（最新影響因子：25．269）雜志上

“我們的研究清楚地表明，這些非復(fù)制細(xì)胞正在經(jīng)歷衰老的惡化過程，這與神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病直接相關(guān)，”共同通訊作者、索爾克生物研究所所長 Rusty Gage 教授說，他也是 Vi 和 John Adler 年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病研究主席。

Rusty Gage 教授

隨著細(xì)胞老化，它們會(huì)經(jīng)歷細(xì)胞衰老，這導(dǎo)致組織功能障礙和與年齡相關(guān)的疾病。衰老也被認(rèn)為在細(xì)胞應(yīng)激、分子損傷和癌癥發(fā)生中起作用。然而，科學(xué)家以前認(rèn)為衰老主要發(fā)生在分裂的細(xì)胞中，而不是神經(jīng)元中。人們對(duì)衰老的人類神經(jīng)元的衰老狀態(tài)知之甚少。

在這項(xiàng)研究中，Gage 和他的團(tuán)隊(duì)從阿爾茨海默病患者身上提取皮膚樣本，并在實(shí)驗(yàn)室中將這些細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。他們測試了這些神經(jīng)元，看它們是否經(jīng)歷衰老，并檢查了這一過程中涉及的機(jī)制。他們還研究了 20 名阿爾茨海默病患者和健康對(duì)照者死后大腦的衰老標(biāo)志物和基因表達(dá)。這使得該團(tuán)隊(duì)能夠確認(rèn)他們在實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果在實(shí)際的人類大腦組織中是正確的。

Gage 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，衰老的神經(jīng)元是在阿爾茨海默病中觀察到的晚年大腦炎癥的根源。隨著神經(jīng)元的退化，它們會(huì)釋放炎癥因子，引發(fā)一連串的大腦炎癥，并導(dǎo)致其他腦細(xì)胞失控。此外，通常與癌癥有關(guān)的 KRAS 基因可以激活衰老反應(yīng)。

“科學(xué)家通常不會(huì)在人腦組織中驗(yàn)證他們的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。Gage 實(shí)驗(yàn)室的研究生、第一作者 Joseph Herdy 說：“我們的發(fā)現(xiàn)在兩種情況下都是一致的，這一事實(shí)支持了我們的結(jié)果，即這些衰老的神經(jīng)元確實(shí)有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)顯著影響了大腦�！�

左起：Joseph Herdy 和 Rusty Gage

作者指出，衰老大腦中即使少量衰老神經(jīng)元的后果也可能對(duì)大腦功能產(chǎn)生重大影響。這是因?yàn)?strong>單個(gè)神經(jīng)元可以與其他神經(jīng)元建立 1，000 多個(gè)連接，影響大腦的通信系統(tǒng)。

除了這些發(fā)現(xiàn)，作者還在培養(yǎng)皿中給患者神經(jīng)元施用了治療劑（達(dá)沙替尼＋槲皮素的雞尾酒療法）。這兩種藥物都用于清除骨關(guān)節(jié)炎等疾病中的衰老細(xì)胞，因此作者想看看它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的衰老細(xì)胞是否也有效。他們發(fā)現(xiàn)，這種雞尾酒療法藥物將衰老神經(jīng)元的數(shù)量減少到正常水平。因此，靶向衰老細(xì)胞可能是減緩阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的有效方法。

研究人員說，重要的是要注意到，這項(xiàng)研究中測試的雞尾酒療法不能正常進(jìn)入大腦。然而，有一些已知的藥物可以穿過血腦屏障，它們可能以類似的方式發(fā)揮作用，并且有可能在未來被用作一種治療選擇。

關(guān)于衰老的神經(jīng)元如何導(dǎo)致阿爾茨海默病以及從大腦中移除這些神經(jīng)元的后果，仍需要進(jìn)行更多的工作。在未來，作者計(jì)劃測試一些可以進(jìn)入大腦的藥物，看看它們?nèi)绾斡绊懰ダ系纳窠?jīng)元。他們還將探索衰老的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，看看某些大腦區(qū)域是否比其他區(qū)域更容易衰老。

創(chuàng)立于1960年的索爾克生物研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Salk Institute for Biological Studies

Deteriorating neurons are source of human brain inflammation in Alzheimer＇s disease

Reference：

Joseph R． Herdy， Larissa Traxler， Ravi K． Agarwal， Lukas Karbacher， Johannes C．M． Schlachetzki， Lena Boehnke， Dina Zangwill， Doug Galasko， Christopher K． Glass， Jerome Mertens， Fred H． Gage． Increased post－mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease． Cell Stem Cell， 2022； 29 （12）： 1637 DOI： 10．1016／j．stem．2022．11．010

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       原文標(biāo)題 : 退化的神經(jīng)元是阿爾茨海默病患者腦部炎癥的根源