經(jīng)過數(shù)十年的基礎科學和藥物發(fā)現(xiàn)研究，阿爾茨海默病仍然難以理解且無法治愈，治療進展甚微。

麻省理工學院皮考爾研究所

2023年1月2日消息

但在《自然－神經(jīng)科學》（Nature Neuroscience）的一篇新綜述中，麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的科學家寫道，通過利用單細胞分析的新研究能力，該領域已經(jīng)迅速獲得了人們長期以來一直尋求的見解，在解釋阿爾茨海默病和對此做些有意義的事情方面都具有很大的潛力。例如，通過分析這一新證據(jù)，作者表明疾病的破壞集中在細胞功能的五個主要區(qū)域，即五種主要腦細胞類型中每一種的“通路”。

研究于2023年1月2日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：28．771）雜志上

單細胞分析技術可對單個細胞的遺傳活性進行全面測量，如從 DNA 轉錄的 RNA 水平，從而評估細胞在腦生物學和疾病病理學中的功能和作用。單細胞分析技術超越了基因組測序，基因組測序通過揭示每個細胞如何獨特地利用這一組共同的指令，對人體大多數(shù)細胞中存在的脫氧核糖核酸進行分類。在阿爾茨海默病的研究中，科學家一直在使用單細胞分析來觀察各種腦細胞（如不同類型的神經(jīng)元、小膠質細胞和星形膠質細胞）在疾病中的行為與在健康大腦中的行為有何不同。

在這篇文章中，MIT 大腦和認知科學博士生 Mitch Murdock 和 Picower  教授、MIT Picower 學習與記憶和大腦老化研究所所長 Li－Huei Tsai 寫道，盡管單細胞分析研究的結果證實，這種疾病的可怕影響是復雜而深遠的，但在五種主要細胞類型中，似乎每一種都有五種通路受到干擾。他們寫道，研究這些通路可以產(chǎn)生有價值的疾病生物標志物，并產(chǎn)生有意義的治療干預靶點：

炎癥和免疫反應

脂質（脂肪分子）信號傳導與代謝

代謝應激與蛋白質折疊

DNA 損傷與細胞衰老

與腦脈管系統(tǒng)（血管）的相互作用

對于神經(jīng)元、小膠質細胞、星形膠質細胞、少突膠質細胞和少突膠質前體細胞中的每一條通路，Tsai 和 Murdock 確定了基因調(diào)控的具體差異，這些差異在單細胞研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對照樣本相比，這些差異在阿爾茨海默病患者或小鼠模型的大腦中顯著出現(xiàn)。

例如，Tsai 和 Murdock 強調(diào)了十幾個與脂質加工密切相關的基因，這些基因的表達在大腦前額皮質的不同細胞中以不同方式發(fā)生改變。另一個例子是，他們表明所有五種細胞類型都表現(xiàn)出 DNA 修復損傷，盡管是通過改變每種細胞中不同基因的表達。

Tsai 和 Murdock 在《自然－神經(jīng)科學》雜志上寫道：“通過識別脆弱的細胞類型和產(chǎn)生這些細胞的分子程序，治療性干預可能會逆轉異常的細胞軌跡。雖然許多轉錄改變是細胞類型特異性的，但這些改變最終可能會匯聚到跨細胞類型的共享信號通路上，這可能代表了新治療策略的靶點。”

作者指出，可以肯定的是，仍有大量的工作要做，無論是在單細胞技術的提煉和改進方面，還是在開發(fā)新的相關機會方面。該文章指出了在產(chǎn)生有效的單細胞分析結果時必須仔細考慮的一些問題，包括在大腦中的何處對細胞進行采樣以進行測序、從何人處以及在何種條件下進行采樣。此外，要證明基因表達的變化必然會影響生物學并不總是一帆風順的，更難知道任何特定的干預措施，例如靶向改變的炎癥通路，是否被證明是一種安全有效的治療方法。

與此同時，未來的方向可能包括更多地使用“空間轉錄組學”，即測量位于大腦內(nèi)的細胞中的基因轉錄，而不是將其移除進行分析。應擴大研究范圍，納入更多人類樣本，以便充分考慮不同疾病和人口統(tǒng)計學差異。作者寫道，數(shù)據(jù)集應該共享和集成，人類和小鼠樣本之間更好的比較對于更好地理解它們重疊的程度是必要的。

“單細胞分析有助于細致入微地描繪 AD 大腦中受到干擾的各種細胞過程，” Tsai 和 Murdock 總結道，“這些不同的分子程序有助于解釋健康衰老和認知能力下降之間的差異，并強調(diào)了 AD 中涉及的細胞類型特異性分子程序。核心信號模塊在多種細胞類型中被破壞，操縱被破壞的細胞狀態(tài)將為新的治療機會鋪平道路�！�

創(chuàng)立于1861年的麻省理工學院

參考文獻

Source：Picower Institute at MIT

New technologies revealing cross－cutting breakdowns in Alzheimer’s disease

Reference：

Murdock， M．H．， Tsai， LH． Insights into Alzheimer’s disease from single－cell genomic approaches． Nat Neurosci （2023）． https：／／doi．org／10．1038／s41593－022－01222－2

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       原文標題 : 新技術揭示了阿爾茨海默病的交叉故障