研究人員利用果蠅來解釋了阿爾茨海默病和一種基因變異之間以前無法解釋的聯(lián)系，揭示了它會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)《EurekAlert》

2023年1月9日消息

由澳大利亞沃爾特和伊莉莎·霍爾研究所（Walter and Eliza Hall Institute，WEHI）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)揭示了阿爾茨海默病早期神經(jīng)變性的可能原因，并為未來開發(fā)新的認(rèn)知疾病治療方法打開了大門。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《科學(xué)報(bào)告》（Scientific Reports）雜志上。

研究于2022年12月14日發(fā)表在《Scientific Reports》（最新影響因子：4．996）雜志上

據(jù)信，全世界有超過 5，500 萬人患有阿爾茨海默病或其他形式的失智癥。在澳大利亞，多達(dá) 48．75 萬人患有失智癥。目前尚無治愈該病的方法，但早期干預(yù)有助于阻止疾病進(jìn)展。

這項(xiàng)新的研究增強(qiáng)了我們對(duì)細(xì)胞死亡和質(zhì)量控制通路如何參與神經(jīng)變性的認(rèn)識(shí)，并揭示了認(rèn)知疾病早期干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。

失智癥研究的差距

線粒體 TOMM40 基因水平的增加與阿爾茨海默病之間存在著很強(qiáng)的基因聯(lián)系，但這種現(xiàn)象背后的機(jī)制在很大程度上尚不清楚。

這種聯(lián)系很難解開，因?yàn)?strong>這種基因與“阿爾茨海默病基因”（ApoE4）相鄰，ApoE4 是遲發(fā)性阿爾茨海默病的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

但最近的研究表明，導(dǎo)致 TOMM40 過度生成的基因變異會(huì)導(dǎo)致腦萎縮，這與阿爾茨海默病基因無關(guān)。

第一作者 Agalya Periasamy 博士說，這一發(fā)現(xiàn)激起了團(tuán)隊(duì)的好奇心，促使他們研究 TOMM40 過多是如何導(dǎo)致潛在的阿爾茨海默病神經(jīng)變性的。

左起：第一作者 Agalya Periasamy 博士和通訊作者 Jacqui Gulbis 博士

“如果我們能解開這個(gè)謎，我們也許能找到一種新的方法來干預(yù)這一過程，以防止神經(jīng)元死亡，” Periasamy 博士說。

“目前，我們沒有治療阿爾茨海默病的好方法，我們迫切需要新的選擇。”

“我們的研究為開發(fā)這種毀滅性疾病急需的治療干預(yù)措施提供了一種可能的替代途徑�！�

果蠅模型

WEHI 和澳大利亞國立大學(xué)（Australian National University，ANU）的團(tuán)隊(duì)使用了一種常見的神經(jīng)退行性疾病模型——果蠅，來探索 TOMM40 水平升高和阿爾茨海默病之間的潛在聯(lián)系。

果蠅的眼睛含有一種叫做光感受器的細(xì)胞，這種細(xì)胞是專門的神經(jīng)元，這使它們成為研究神經(jīng)變性的理想細(xì)胞。

為了研究過量的 TOMM40 與神經(jīng)變性之間的聯(lián)系，研究小組對(duì)果蠅進(jìn)行了基因工程改造，使其產(chǎn)生過多的 Tom40 蛋白質(zhì)（TOMM40基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)），并觀察了效果。

他們發(fā)現(xiàn)，豐富這種蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜中明顯的細(xì)胞死亡，退化的數(shù)量與蛋白質(zhì)的水平相對(duì)應(yīng)。

在尋找眼部組織死亡的原因后，Perisamy 博士發(fā)現(xiàn)了一種被稱為細(xì)胞凋亡的特定細(xì)胞死亡的證據(jù)，通常與正常的細(xì)胞更新和維持有關(guān)。

“我們?cè)陲@微鏡下觀察了果蠅幼蟲的眼睛，發(fā)現(xiàn)一種標(biāo)記細(xì)胞凋亡激活的蛋白質(zhì)增加，這種蛋白質(zhì)在人類中被稱為‘半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶－3’（Caspase－3）。這證實(shí)了細(xì)胞凋亡是我們一直在尋找的缺失環(huán)節(jié)�！�

顯微鏡下的一只果蠅幼蟲眼——其內(nèi)部的特化神經(jīng)元被制造成過度表達(dá)發(fā)出紅色熒光的Tom40蛋白

TOM蛋白復(fù)合物與細(xì)胞死亡

Tom40 是一個(gè)更大的蛋白質(zhì)復(fù)合體“TOM”的一部分，它在線粒體上組裝，其主要功能是輸入必需的蛋白質(zhì)。

研究小組調(diào)查了過量 Tom40 的影響，發(fā)現(xiàn) TOM 復(fù)合體的形成被過度驅(qū)動(dòng)。這打破了線粒體的平衡，激活了細(xì)胞凋亡。

首席研究員 Jacqui Gulbis 博士說：“雖然數(shù)據(jù)顯示，細(xì)胞死亡的觸發(fā)因素是 TOM 組裝過多，但我們沒有發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)輸入與神經(jīng)變性有關(guān)的證據(jù)�！�

“我們的發(fā)現(xiàn)確定了一個(gè)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)量控制通路的新入口，可以靶向阻斷 TOMM40 誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。

雖然這項(xiàng)研究仍處于早期階段，但能夠探索和挖掘與 TOMM40 相關(guān)的細(xì)胞凋亡和阿爾茨海默病之間的關(guān)系，為開發(fā)治療認(rèn)知疾病的新療法奠定基礎(chǔ)，將是令人興奮的。

創(chuàng)立于1915年的沃爾特和伊莉莎·霍爾研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Walter and Eliza Hall Institute

Fruit flies help researchers decode genetic link to Alzheimer’s disease

Reference：

Periasamy， A．， Mitchell， N．， Zaytseva， O． et al． An increase in mitochondrial TOM activates apoptosis to drive retinal neurodegeneration． Sci Rep 12， 21634 （2022）． https：／／doi．org／10．1038／s41598－022－23280－z

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       原文標(biāo)題 : 果蠅幫助研究人員破譯阿爾茨海默病的基因聯(lián)系