科學(xué)家們還不清楚 tau 蛋白是如何從一種對(duì)我們大腦正常功能必不可少的良性蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸镜纳窠?jīng)原纖維纏結(jié)的，而神經(jīng)原纖維纏結(jié)是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志。

加州大學(xué)圣巴巴拉分校

2023年2月14日消息

但加州大學(xué)圣巴巴拉分校（University of California － Santa Barbara，UCSB）的研究人員開(kāi)發(fā)的一種新方法使其能夠?qū)崟r(shí)控制和跟蹤這一過(guò)程。這項(xiàng)技術(shù)采用了一種新穎的方法，即使用低壓電流替代觸發(fā)蛋白質(zhì)折疊和組裝的自然信號(hào)，這既包括蛋白質(zhì)在大腦中的正常功能，也包括導(dǎo)致通常致命疾病的失控過(guò)程。

“這種方法為科學(xué)家們提供了一種新的方法，可以觸發(fā)并同時(shí)觀察蛋白質(zhì)從好到壞的動(dòng)態(tài)變化，” UCSB 生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)的杰出榮譽(yù)教授 Daniel E． Morse  說(shuō)，他是這篇發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》（Journal of Biological Chemistry，JBC）上的論文的資深作者。

研究于2023年2月11日發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》（最新影響因子：5．486）雜志上

該跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)的主要作者 Eloise Masqulier 說(shuō)：“該方法應(yīng)該廣泛用于識(shí)別在許多不同但相關(guān)的淀粉樣蛋白疾病中指導(dǎo)不同組裝軌跡的分子和條件�！痹搱F(tuán)隊(duì)由來(lái)自分子生物學(xué)、化學(xué)和工程學(xué)的學(xué)生、研究人員和教師組成，包括 Esther Taxon、shengping Liang、Yahya Al Sabeh、Lior Sepunaru 和 Michael J． Gordon。

在正常情況下，tau 蛋白是一種可溶的蛋白質(zhì)，一開(kāi)始是一種開(kāi)放、松散的結(jié)構(gòu)，就像一根繩子。作為對(duì)信號(hào)的反應(yīng)，tau 蛋白折疊起來(lái)，并逐漸相互組裝，使它們能夠與微小的圓柱形結(jié)構(gòu)（微管）結(jié)合，這些結(jié)構(gòu)支持神經(jīng)元的形狀，并在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和分子。然而，在病理情況下，信號(hào)太過(guò)了，導(dǎo)致蛋白質(zhì)不受控制地組裝，形成不溶性淀粉樣細(xì)絲，成為神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，中斷它們的功能，最終殺死它們。

使用他們對(duì) tau 蛋白核心部分（一種肽）的新方法，研究人員能夠觀察和分析正常、可逆的折疊和組裝，以及作為  tau 蛋白病、神經(jīng)退行性疾病基礎(chǔ)的不可逆、病理性組裝之間的關(guān)鍵“臨界點(diǎn)”�？茖W(xué)家利用不到一伏特的電位來(lái)模擬過(guò)度磷酸化（疾病促進(jìn)信號(hào)），在他們的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中觸發(fā)并精細(xì)調(diào)節(jié) tau 肽的折疊，使用光譜方法揭示折疊和漸進(jìn)組裝形成淀粉樣纖維的細(xì)節(jié)。

不同于其他檢查蛋白質(zhì)折疊和組裝的模式，如 X 射線衍射或冷凍電子顯微鏡，它們會(huì)及時(shí)提供過(guò)程的靜態(tài)快照，新的電化學(xué)方法允許用戶連續(xù)地見(jiàn)證和分析進(jìn)展的細(xì)節(jié)，實(shí)時(shí)發(fā)生的動(dòng)態(tài)折疊和組裝，允許對(duì)這些過(guò)程中最早的關(guān)鍵步驟進(jìn)行首次直接觀察。另外，與以前用于 tau 蛋白及其核心肽研究的大多數(shù)技術(shù)不同，因?yàn)?strong>電觸發(fā)密切模擬自然觸發(fā)信號(hào)，所以該方法允許直接觀察這些過(guò)程，而不需要額外的“輔助”分子。

作者報(bào)告說(shuō)，該技術(shù)還可以作為一種工具，更快速地測(cè)試和識(shí)別潛在用于預(yù)防或治療阿爾茨海默病和其他淀粉樣疾病的藥物和抗體。

Morse 解釋說(shuō)：“因?yàn)槲覀?strong>可以隨心所欲地啟動(dòng)和微調(diào)這個(gè)過(guò)程，我們可以使用這個(gè)系統(tǒng)來(lái)觀察哪些分子可以阻斷或阻止折疊和組裝的特定階段。”

創(chuàng)立于1891年的加州大學(xué)圣巴巴拉分校

參考文獻(xiàn)

Source：University of California － Santa Barbara

The ‘Tipping Point’ Toward Alzheimer’s

Reference：

Eloise Masquelier et al， A new electrochemical method that mimics phosphorylation of the core tau peptide K18 enables kinetic and structural analysis of intermediates and assembly， Journal of Biological Chemistry （2023）． DOI： 10．1016／j．jbc．2023．103011

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病的“臨界點(diǎn)”