創(chuàng)新藥賭局，高投入、高回報(bào)，當(dāng)然，還有高風(fēng)險(xiǎn)。

每一次失利，從biotech，到大藥廠，經(jīng)驗(yàn)再豐富的科學(xué)家，也不能提前預(yù)見，直到失敗的例子出現(xiàn)，波及整個(gè)行業(yè)。

目前來(lái)看，一度被視為腫瘤免疫學(xué)的光明與希望的TIGIT靶點(diǎn)，似乎還在不斷釋放著焦慮。

從風(fēng)向標(biāo)羅氏頻頻失利，到吉利德，再到如今的默沙東，即便是全世界最優(yōu)秀的大藥廠們，也描繪不出它的未來(lái)。

3月16日，默沙東宣布，其MK-7684A（PD-1+TIGIT復(fù)方制劑）治療轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的2期臨床結(jié)果，效果甚至不如對(duì)照組化療單獨(dú)治療的效果。

TIGIT靶點(diǎn)的打擊接二連三。不過(guò)，這并不會(huì)影響創(chuàng)新藥行業(yè)向上的趨勢(shì)。

藥企追求創(chuàng)新的體系，不會(huì)因?yàn)橐粋�(gè)又一個(gè)教訓(xùn)停下。因?yàn)轵?qū)使它的，是一個(gè)永遠(yuǎn)追求增長(zhǎng)與突破的世界。

對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，面對(duì)巨大的不確定性，如何擁有一個(gè)統(tǒng)一且清晰的戰(zhàn)略，應(yīng)對(duì)諸多意想不到的挑戰(zhàn)，是最重要的。這也是打贏一場(chǎng)場(chǎng)前途未知戰(zhàn)役的根本。

/ 01 /TIGIT，此路不通？

TIGIT靶點(diǎn)的研發(fā)，從羅氏開始。2009年，TIGIT靶點(diǎn)才由羅氏子公司基因泰克研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)。彼時(shí)，TIGIT并未吸引太多關(guān)注的目光。

后來(lái)，隨著PD-1藥物走向成熟，藥企開始尋找能夠開啟免疫治療2.0時(shí)代的新靶點(diǎn)，TIGIT的研發(fā)熱度也逐漸高漲。

羅氏也當(dāng)仁不讓的成為先驅(qū)。在羅氏與PD-L1聯(lián)用的臨床試驗(yàn)中，TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法的效果堪稱一鳴驚人。

但冷酷的現(xiàn)實(shí)轉(zhuǎn)折點(diǎn)悄然而至。2022年年初，羅氏宣布TIGIT單抗聯(lián)用PD-L1，沖擊廣泛期小細(xì)胞肺癌一線療法臨床失敗。

某種程度上，小細(xì)胞肺癌的失敗還情有可原，畢竟這是免疫療法難啃的骨頭。

但去年5月份，羅氏公布TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法在非小細(xì)胞癌領(lǐng)域的失利，無(wú)疑讓市場(chǎng)多了一層憂慮。畢竟，非小細(xì)胞癌，是PD-（L）1的核心適應(yīng)癥。

羅氏之后，吉利德也沒能給市場(chǎng)帶來(lái)好消息。

去年12月底，吉利德公布的TIGIT、PD-1聯(lián)合療法針對(duì)非小細(xì)胞癌的2期臨床數(shù)據(jù)，雖然看似完勝，但存在隱憂。其臨床結(jié)果與羅氏翻車的劇情“神似”：均為單藥治療組效果平庸，反倒是顯得對(duì)照組效果驚人。

在這一背景下，市場(chǎng)對(duì)該聯(lián)合療法的未來(lái)并沒有過(guò)多期待，吉利德合作伙伴Arcus股價(jià)大跌。

如果說(shuō)，吉利德只是帶來(lái)了不算太壞的消息，那么如今默沙東公布的數(shù)據(jù)，無(wú)疑讓人們對(duì)TIGIT靶點(diǎn)未來(lái)成藥性的疑慮，增加了很多。

/ 02 /還能再搶救一下嗎？

實(shí)際上，早在默沙東發(fā)布臨床數(shù)據(jù)前，整個(gè)行業(yè)對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)的前景便心有疑慮。

比如，百時(shí)美施貴寶在潛在的風(fēng)險(xiǎn)面前，就選擇了撤退。

2月，百時(shí)美施貴寶在公布財(cái)報(bào)時(shí)透露，決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗(yàn)，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構(gòu)成三聯(lián)療法的一部分。

百時(shí)美施貴寶首席醫(yī)學(xué)官Samit Hirawat透露，他們?cè)诼?lián)合用藥時(shí)觀察到了毒性，出于安全考慮，百時(shí)美施貴寶決定終止這項(xiàng)試驗(yàn)。

另一家大藥企諾華，雖然沒有放棄TIGIT單抗的研發(fā)，但其研發(fā)TIGIT的進(jìn)度卻放慢了。

諾華曾計(jì)劃在2022年底開始一項(xiàng)TIGIT的III期研究，用于治療實(shí)體瘤，但是這項(xiàng)研究并未如期進(jìn)行。

不過(guò)，諾華也并未放棄TIGIT單抗，其計(jì)劃將在2023年開展非小細(xì)胞肺癌一線療法的TIGIT + PD-1+化療的III期聯(lián)合研究。

好在，還有不少大藥廠認(rèn)為，TIGIT靶點(diǎn)還能再搶救一下。

比如，先驅(qū)羅氏依然表示，將繼續(xù)TIGIT的研究，直到總生存期結(jié)果出爐，同時(shí)其針對(duì)一線食管鱗癌適應(yīng)癥的 SKYSCRAPER-08 三期臨床研究將公布中國(guó)人群結(jié)果。

此外在對(duì)2023年的展望中，羅氏也將TIGIT資產(chǎn)列在值得關(guān)注的計(jì)劃內(nèi)。

羅氏失敗后，葛蘭素史克與合作伙伴iTeos重新評(píng)估了TIGIT項(xiàng)目，最終還是決定繼續(xù)TIGIT項(xiàng)目。

根據(jù)iTeos公布2022年財(cái)報(bào)，其正努力將TIGIT單抗EOS-448與葛蘭素史克的 PD-1抑制劑Jemperli 聯(lián)合療法推進(jìn)三期。

吉利德也在財(cái)報(bào)中表示，對(duì)TIGIT的未來(lái)充滿期待。但如今，默沙東的再次失利，或許會(huì)影響整個(gè)大藥廠的信心與節(jié)奏。

/ 03 /難尋的下一個(gè)PD-1

不管TIGIT結(jié)局如何，我們都不會(huì)感到過(guò)于奇怪，即便是最差的結(jié)局：倒下。

雖然PD-1橫空出世，帶著腫瘤治療正式開啟免疫治療新時(shí)代。這也使得球創(chuàng)新藥企對(duì)腫瘤免疫治療的期待越來(lái)越高，入局者紛沓而至。

但夢(mèng)想與現(xiàn)實(shí)，總是存在巨大差距。雖然已經(jīng)有成功先例，但我們對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)知依然極為有限。腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復(fù)雜性和異質(zhì)性，是阻礙免疫治療前進(jìn)的重要原因。

在浩如煙海的免疫檢查點(diǎn)中，能研發(fā)出PD-1這樣成功的靶點(diǎn)，實(shí)屬運(yùn)氣和實(shí)力共同加成所致。但是，好運(yùn)不常在，困難卻一直在。

這兩年來(lái)，包括NKG2A在內(nèi)的眾多免疫治療領(lǐng)域“新星”接連倒下，即便是LAG-3、CTLA-4等成藥靶點(diǎn)，也并沒有如預(yù)期那般順利，而是以聯(lián)合療法的輔助姿態(tài)登場(chǎng)。

過(guò)去一年，大藥廠還對(duì)免疫療法項(xiàng)目進(jìn)行了大清理。根據(jù)SVB 統(tǒng)計(jì)，2022年四季度阿斯利康、BMS、羅氏、楊森、拜耳、輝瑞、吉利德、艾伯維等大藥廠，共削減了21個(gè)與各種新適應(yīng)癥和后續(xù)適應(yīng)癥相關(guān)的不同免疫療法項(xiàng)目。

這些事例，無(wú)不在告訴我們一個(gè)殘酷事實(shí)：雖然PD-1讓腫瘤進(jìn)入免疫治療新時(shí)代，但藥企想在新時(shí)代里找到下一個(gè)PD-1，并不容易。

要想把技術(shù)拉進(jìn)現(xiàn)實(shí)世界，要證實(shí)那些看似行不通的開創(chuàng)性科學(xué)研究，需要的不僅僅是技術(shù)，更要有打苦仗的耐心、決心。

       原文標(biāo)題 : TIGIT賭局：在最大的市場(chǎng)，打最難的仗