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清除與阿爾茨海默病有關(guān)的大腦廢物的新方法

2023-03-17 14:53

一項(xiàng)新研究在大腦免疫細(xì)胞中新發(fā)現(xiàn)的“代謝開(kāi)關(guān)”可能會(huì)導(dǎo)致開(kāi)發(fā)治療阿爾茨海默病的藥物。

南洋理工大學(xué)

3月15日消息

新加坡南洋理工大學(xué) (Nanyang Technological University ，NTU) 的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在阻斷和關(guān)閉這個(gè)“開(kāi)關(guān)”后，稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的大腦免疫細(xì)胞能夠去除可能積聚并導(dǎo)致阿爾茨海默病的有毒蛋白質(zhì)。研究于近日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）雜志上。

研究于2023年2月14日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：12.779）雜志上

患有這種疾病的人的小膠質(zhì)細(xì)胞往往會(huì)受損，這使得它們清除細(xì)胞有毒廢物的能力降低。為了恢復(fù)清理功能，科學(xué)家們通過(guò)阻止一種關(guān)鍵酶附著在免疫細(xì)胞的能量產(chǎn)生部分，“關(guān)閉”了它們低效的新陳代謝。

實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為開(kāi)發(fā)專門針對(duì)腦免疫細(xì)胞代謝的藥物奠定了基礎(chǔ)，以治療阿爾茨海默病，該病占全球所有失智癥病例的 60% 至 70%。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，到 2030 年全球?qū)⒂?7,800 萬(wàn)人患上失智癥。

此類藥物在醫(yī)療保健領(lǐng)域備受關(guān)注。雖然有方法可以治療阿爾茨海默病的癥狀，但目前尚無(wú)明確的治愈方法，這種疾病往往會(huì)影響老年人并損害人們的思考能力。

腦免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞(綠色)聚集在毒性β-淀粉樣蛋白(紅色)周圍

破解新陳代謝難題

由 NTU 李光前醫(yī)學(xué)院（Lee Kong Chian School of Medicine）南洋助理教授 Anna Barron 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員的研究結(jié)果源于他們對(duì)一種叫做轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Translocator Protein, TSPO）的生物分子功能的研究，這種蛋白存在于免疫細(xì)胞的能量產(chǎn)生部分，廣泛用于臨床研究以追蹤炎癥。

Barron 助理教授的團(tuán)隊(duì)此前的研究曾表明，激活這種蛋白質(zhì)的藥物可以減少大腦中有毒廢物的積聚，從而改善患有阿爾茨海默病的小鼠的狀況。但這如何運(yùn)作尚不清楚。

助理教授 Anna Barron （中）及研究團(tuán)隊(duì)

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)患有阿爾茨海默病的小鼠細(xì)胞進(jìn)行的最新實(shí)驗(yàn)破解了這個(gè)難題。他們的工作表明，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)于大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞免疫細(xì)胞產(chǎn)生自身能量至關(guān)重要。

小膠質(zhì)細(xì)胞執(zhí)行“吞噬”和去除 β-淀粉樣蛋白的重要功能，β-淀粉樣蛋白是一種有毒蛋白質(zhì)，其在大腦中的積聚會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損和死亡，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病。為了正常工作并清除有毒廢物，免疫細(xì)胞需要大量能量。

研究小組表明，如果沒(méi)有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，患有阿爾茨海默病的小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)能量問(wèn)題，無(wú)法清除 β-淀粉樣蛋白，從而導(dǎo)致小鼠的疾病惡化。

“我們發(fā)現(xiàn)缺乏轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小膠質(zhì)細(xì)胞類似于在衰老和阿爾茨海默病中觀察到的受損小膠質(zhì)細(xì)胞，” Barron 助理教授說(shuō)， “這些受損的小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法有效地產(chǎn)生能量，并且無(wú)法清除患有阿爾茨海默病的小鼠體內(nèi)的有毒廢物。”

實(shí)驗(yàn)還表明，當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失時(shí)，一種名為己糖激酶-2 （hexokinase-2）的酶會(huì)代謝糖，在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮作用以進(jìn)行補(bǔ)償。這種酶促進(jìn)了細(xì)胞產(chǎn)生能量的低效方式。令人驚訝的是，當(dāng)己糖激酶-2 粘附在稱為線粒體的細(xì)胞能量產(chǎn)生部分時(shí)，它會(huì)被激活。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于毒性更強(qiáng)的 β-淀粉樣蛋白時(shí)，己糖激酶-2 在小膠質(zhì)細(xì)胞中也會(huì)被激活，就像在阿爾茨海默病中發(fā)生的那樣�？茖W(xué)家們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)有助于部分解釋小膠質(zhì)細(xì)胞如何在阿爾茨海默病患者和人們衰老時(shí)失效。

為了操縱酶在小膠質(zhì)細(xì)胞能量產(chǎn)生中的作用，NTU 研究人員開(kāi)發(fā)了一種光激活工具。他們的工具包括將藍(lán)光照射到經(jīng)過(guò)基因改造的己糖激酶-2 酶上，以“關(guān)閉”其功能之一。

當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，它會(huì)阻止酶粘附在小膠質(zhì)細(xì)胞能量產(chǎn)生部分的能力，并迫使細(xì)胞停止依賴低效的能量產(chǎn)生方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這將它們清除 β-淀粉樣蛋白的能力提高了近 20%。

然而，如果己糖激酶-2 的粘附能力沒(méi)有被阻斷并且其功能只是通過(guò)簡(jiǎn)單地使酶失活而被破壞，則它無(wú)助于小膠質(zhì)細(xì)胞清除廢物。這一見(jiàn)解為未來(lái)的藥物靶點(diǎn)提供了重要線索。

靶向藥物開(kāi)發(fā)

Barron 助理教授說(shuō)，她的團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果為他們開(kāi)發(fā)可特異性作用于大腦中免疫細(xì)胞新陳代謝的藥物以治療阿爾茨海默病提供了基礎(chǔ)。

例如，可以開(kāi)發(fā)藥物來(lái)促使大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞更有效地產(chǎn)生能量，從而清除有毒的 β-淀粉樣蛋白，從而預(yù)防阿爾茨海默病。

這些藥物可以靶向己糖激酶-2，這種酶在阿爾茨海默病患者的大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中含量很高。

該團(tuán)隊(duì)預(yù)計(jì)，針對(duì)阿爾茨海默病的靶向藥物將比目前正在研究的那些藥物有所改進(jìn)，這些藥物不會(huì)專門針對(duì)大腦小膠質(zhì)細(xì)胞的新陳代謝進(jìn)行歸零。

該團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃的未來(lái)研究包括在小鼠身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證他們?cè)诩?xì)胞中觀察到的東西可以在動(dòng)物身上復(fù)制，而動(dòng)物的生理?xiàng)l件可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生意想不到的影響。

使用光激活工具控制小膠質(zhì)細(xì)胞新陳代謝的方法也將被證明有助于研究細(xì)胞中能量產(chǎn)生如何在其他疾病和病癥（包括糖尿病和肥胖癥）中發(fā)揮作用。

“這個(gè)工具為我們提供了一種了解新陳代謝如何導(dǎo)致疾病的方法。從歷史上看，這一直很難研究，因?yàn)?strong>大多數(shù)控制新陳代謝的方法都是不可逆的，會(huì)導(dǎo)致毒性或無(wú)法靶向目標(biāo)細(xì)胞。然而，我們的工具允許我們以一種可逆的方式控制特定細(xì)胞中的能量過(guò)程，這種方式也不會(huì)殺死正在研究的細(xì)胞，” Barron 助理教授說(shuō)。