全球傳染病疫苗的研發(fā)概況
截至2023年1月1日,全球疫苗研發(fā)總共包括966種候選疫苗,其中23%(220種)是傳統(tǒng)滅活或減毒疫苗。分子技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了其他平臺(tái)的發(fā)展,如重組蛋白疫苗、核酸疫苗和病毒載體疫苗,這些平臺(tái)進(jìn)一步使全球疫苗研發(fā)多樣化。
重組蛋白疫苗在所有在研管線中所占比例最大,為22%(215種),這得益于其良好的安全性、穩(wěn)定性和易于制造。近100種候選重組疫苗處于I期臨床開(kāi)發(fā)階段,是所有類(lèi)型中目前數(shù)量最多的。
新冠mRNA疫苗的成功為包括mRNA和DNA疫苗在內(nèi)的核酸疫苗的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。此類(lèi)疫苗目前占整體研發(fā)管線中的第二位,占到了18%(173個(gè))。由于這類(lèi)疫苗在開(kāi)發(fā)具有高度變異性的病原體疫苗方面的靈活性,目前許多候選疫苗正在開(kāi)發(fā)中,包括新冠(95個(gè)候選疫苗)、流感(24個(gè))和艾滋病毒(21個(gè))。
病毒載體疫苗近年來(lái)也引起了人們的關(guān)注,因?yàn)樗鼈冇锌赡苷T導(dǎo)強(qiáng)大和持久的免疫反應(yīng),包括腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒和痘病毒。目前,有133種候選病毒載體疫苗正在開(kāi)發(fā)中,特別是,腺病毒載體(82種)已被廣泛應(yīng)用于開(kāi)發(fā)埃博拉、艾滋病毒、流感和新冠等疾病的疫苗。為了規(guī)避對(duì)5型腺病毒(Ad5)已有免疫力的限制,已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種腺病毒血清型,如Ad26、Ad35和Ad11。
結(jié)合疫苗緊隨其后,占到了11%,共有109種候選疫苗。結(jié)合疫苗通常是針對(duì)腦膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌等病原體開(kāi)發(fā)的。這些疫苗基于免疫原性蛋白質(zhì)載體(主要是破傷風(fēng)類(lèi)毒素、白喉類(lèi)毒素或B群腦膜炎球菌外膜蛋白)與莢膜多糖或肽的共價(jià)連接,以增強(qiáng)免疫原性和穩(wěn)定性。
疫苗開(kāi)發(fā)的前三大疾病都是由病毒引起的:新冠(246種;25%)、流感(104種;11%)和艾滋病毒(84種;9%)。新冠除了50多種獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)或緊急使用授權(quán)的疫苗外,還有64種候選疫苗已進(jìn)入第三階段或提交了上市申請(qǐng),其中47%是mRNA疫苗。在目前的管線中,至少有14種鼻腔疫苗正在研發(fā)中。
艾滋病毒病毒基因組的高度變異性和HIV包膜糖蛋白(gp)的高水平糖基化通常會(huì)誘導(dǎo)免疫逃避,這阻礙了HIV疫苗的開(kāi)發(fā)。目前,人們希望通過(guò)靶向包膜蛋白的保守區(qū)來(lái)刺激廣泛中和抗體的產(chǎn)生,這些包膜蛋白在HIV毒株之間幾乎沒(méi)有變化,例如gp160、gp41和gp120。病毒載體和mRNA等新型疫苗為HIV疫苗的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了希望,兩種能夠誘導(dǎo)中和抗體產(chǎn)生的mRNA疫苗目前正處于I期試驗(yàn)階段(NCT05001373)。
與新技術(shù)在HIV疫苗開(kāi)發(fā)中的主導(dǎo)地位相反,40%的流感候選疫苗是滅活疫苗。鑒于抗原漂移導(dǎo)致的流感亞型多種多樣,人們正在越來(lái)越多地開(kāi)發(fā)通用疫苗,以減少頻繁接種的需要。這些疫苗是基于病毒血凝素、神經(jīng)氨酸酶或其他蛋白質(zhì)中高度保守的表位設(shè)計(jì)的。目前,六種通用流感候選疫苗正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。
除了上述三種疾病之外,還有大量針對(duì)呼吸道合胞病毒的疫苗正在研發(fā)中(31種),最近在靶向穩(wěn)定的pre-F蛋白方面取得了突破,兩種重組蛋白疫苗PF-06928316和GSK3844766A在III期試驗(yàn)中產(chǎn)生了>80%的保護(hù)作用,并在2023年獲得了FDA的批準(zhǔn)。一種mRNA疫苗(mRNA-1345)在III期試驗(yàn)中也顯示出>80%的保護(hù)作用,已獲得FDA授予的突破性療法。
非病毒病原體,如瘧疾(57種)和肺炎球菌(40種)也代表了一個(gè)重要的領(lǐng)域。結(jié)合疫苗是肺炎球菌的主要關(guān)注點(diǎn),而重組蛋白和病毒載體是瘧疾疫苗的主要平臺(tái)。埃博拉等疾病的疫苗也在研發(fā)中,為未來(lái)的突破積蓄力量。
目前,疫苗研發(fā)主要集中在美國(guó)(355個(gè))、中國(guó)(271個(gè))和西歐(144個(gè))。這些地區(qū)在技術(shù)平臺(tái)偏好方面存在一些差異:美國(guó)的管線中有更多的核酸疫苗,而中國(guó)的管線比美國(guó)和西歐有更多的滅活疫苗,而病毒載體疫苗最少。大多數(shù)(68%)候選疫苗是由私營(yíng)公司獨(dú)立或合作開(kāi)發(fā)的,而25%是由學(xué)術(shù)或其他非營(yíng)利組織開(kāi)發(fā)。值得注意的是,防治艾滋病毒和瘧疾的候選疫苗主要由學(xué)術(shù)或其他非營(yíng)利組織開(kāi)發(fā)。
疫苗開(kāi)發(fā)的成功在很大程度上取決于有效抗原的鑒定和技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用。此外,國(guó)際合作和協(xié)調(diào)努力對(duì)于實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)至關(guān)重要。新冠肺炎疫情突顯了全球合作應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生緊急情況的重要性,并表明了共享資源和專(zhuān)業(yè)知識(shí)以加快疫苗開(kāi)發(fā)和部署的潛在益處。這包括分享科學(xué)資源和專(zhuān)業(yè)知識(shí),在研發(fā)方面進(jìn)行合作,以及建立疫情準(zhǔn)備和應(yīng)對(duì)的協(xié)調(diào)機(jī)制。
參考文獻(xiàn):
1.TheR&D landscape for infectious disease vaccines. Nat Rev Drug Discov.2023Jul 20.
原文標(biāo)題 : 全球傳染病疫苗的研發(fā)概況
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