前言

細胞可塑性是指細胞對內在或外在因素的反應，轉而重編程并改變其命運和身份的能力�？伤苄圆粌H僅是干細胞的特征，細胞可以通過去分化（在同一譜系中將分化的細胞逆轉為未分化狀態(tài)）、轉分化（將分化的細胞轉化為另一分化的細胞譜系）以及上皮-間充質轉化（EMT）并獲得不同的表型。

可塑性對組織損傷、炎癥或衰老后恢復體內平衡至關重要，但也可能導致腫瘤發(fā)生。在癌癥進展過程中，腫瘤細胞可以在細胞狀態(tài)之間切換，這一過程主要由細胞可塑性介導，以克服選擇性壓力。因此，細胞可塑性在很大程度上促進了腫瘤內的異質性和適應性，并對腫瘤生長、轉移和治療耐藥性產(chǎn)生重大影響。因此，了解驅動細胞可塑性的內在和外在機制，以及這些機制如何促進腫瘤生長、增殖、轉移和藥物耐受，對我們如何利用細胞可塑性進行抗癌治療至關重要。

腫瘤發(fā)生的細胞可塑性

分化細胞恢復到干細胞樣狀態(tài)的能力對腫瘤發(fā)生具有重要意義，一些致癌驅動因素影響腫瘤發(fā)生過程中的可塑性。抑癌基因如TP53、RB1和PTEN調節(jié)發(fā)育分化程序，當它們功能失調時，導致癌癥發(fā)生。

例如在腺上皮細胞中，單能基底干細胞和管腔干細胞可以在腫瘤發(fā)生過程中重新獲得多能性。在小鼠前列腺腫瘤發(fā)生過程中，基底細胞中的Pten缺失促進基底向管腔進而向腫瘤細胞的轉分化。在小鼠乳腺癌中，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞基α（Pik3ca）H1047R的表達在腫瘤發(fā)生早期誘導祖細胞的多能性，為腫瘤內異質性奠定了基礎。

炎癥也調節(jié)再生和腫瘤發(fā)生過程中的可塑性。在小鼠小腸中，炎癥后Lgr5+干細胞丟失，從而誘導Paneth細胞重新進入細胞周期，獲得干細胞樣特性，并有助于組織再生。在沒有炎癥的情況下，只有腸道干細胞才能在Apc缺失后誘導腫瘤形成。而Apc和Nfkbia的共同缺失激活了NF-κB信號傳導，誘導非干細胞形成腫瘤，表明炎癥信號可以擴大其腫瘤起始能力。

腫瘤生長和增殖的細胞可塑性

癌癥干細胞（CSCs）表達干細胞樣程序，能夠自我更新，維持腫瘤生長，并產(chǎn)生增殖能力更受限制的腫瘤細胞。在嚴格的意義上講，CSC會產(chǎn)生生長和分化潛力更有限的亞群，并永遠不會恢復到CSC狀態(tài)。然而，有證據(jù)表明，CSC和非CSC都是可塑性的，并且可能在某些條件下發(fā)生表型轉變。例如，異種移植小鼠癌癥類器官中Lgr5+CSCs的基因敲除限制了腫瘤生長而不會導致消退。然后，腫瘤由補充CSC池的增殖性Lgr5-細胞維持。當敲除停止時，Lgr5+CSC再次出現(xiàn)，導致腫瘤快速再生，并表明CSC敲除后分化程度更高的腫瘤細胞具有可塑性。這一發(fā)現(xiàn)得到了患者來源類器官的支持，這表明靶向CSCs而不防止細胞可塑性的治療是不夠的。

CSC生態(tài)位由異質性和相互作用的細胞群組成，在腫瘤發(fā)生中起主要作用，對CSC調節(jié)和促進癌癥細胞可塑性至關重要。血管生態(tài)位是指由內皮細胞、周細胞、平滑肌細胞和免疫細胞組成的一個專門的高度血管化區(qū)域，它通過影響干性、化療耐藥性、侵襲和轉移來創(chuàng)造一個允許腫瘤的微環(huán)境。

內皮細胞通過分泌Wnt和Notch配體以及直接的細胞-細胞相互作用來維持CSC中的干性，內皮細胞還通過IL-8和IL-6的分泌增加侵襲性和增殖。而CSCs可以通過分泌血管內皮生長因子（VEGF）誘導血管小叢形成，進而調節(jié)CSC的更新。

除了在腫瘤發(fā)生過程中吸引和重編程內皮細胞外，CSCs還可以通過模擬血管轉分化為內皮樣細胞。腫瘤內的低氧水平可能促進CSCs干性并獲得內皮特征，腫瘤細胞向內皮細胞的分化已在不同的人類和小鼠癌癥模型中得到證實，但其生物學相關性尚不清楚。CAFs通過細胞因子分泌參與CSC維持，包括HGF、IGF2、TGFβ1、IL-6和多種趨化因子配體，并通過基質金屬蛋白酶分泌和膠原和透明質酸沉積參與基質重塑。

免疫細胞也是CSC生態(tài)位的關鍵組成部分。CSC和巨噬細胞的通訊通過直接相互作用發(fā)生，其中巨噬細胞產(chǎn)生的CSC生態(tài)位促進了EMT，誘導CSC中的EphA4表達，這反過來促進細胞因子分泌并維持CSC干性。巨噬細胞分泌的細胞因子（例如TGF-β、IL-6、Wnt配體）主要通過STAT-3信號傳導促進腫瘤細胞的干性。

轉移級聯(lián)種的細胞可塑性

轉移是通過多步級聯(lián)發(fā)生的，包括癌癥細胞從原發(fā)腫瘤脫離、局部侵入周圍組織、侵入血管或淋巴管、外滲、繼發(fā)器官定植和繼發(fā)腫瘤生長。越來越多的證據(jù)表明，只有某些腫瘤細胞亞群，稱為轉移起始細胞（MIC），能夠形成轉移。MIC具有高度可塑性，在整個轉移級聯(lián)過程中表現(xiàn)出不同程度的干性、EMT和代謝可塑性。

轉移起始

EMT對腫瘤轉移非常重要，EMT可以由不同的轉錄因子觸發(fā)，SNAI1、SNAI2、Twist1、ZEB1和ZEB2被認為是EMT的核心轉錄因子，可以誘導經(jīng)典的EMT程序，并且通常是共表達的。EMT促進干性，使MIC產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。

在腫瘤發(fā)生過程中，癌癥細胞的代謝表型可以根據(jù)營養(yǎng)物質的可利用性、增殖率和腫瘤突變負擔而改變。轉移級聯(lián)增加了轉移腫瘤細胞的適應性，以克服營養(yǎng)變化和氧化應激，MIC通常表現(xiàn)為厭氧糖酵解增加。在多種癌癥中發(fā)生氧化磷酸化失調，并與EMT和預后不良相關。

生態(tài)位對于EMT誘導和轉移起始至關重要。成纖維細胞通過分泌細胞外基質和基質金屬蛋白酶來支持腫瘤細胞，促進遷移、侵襲和血管生成，并有利于腫瘤細胞的可塑性。腫瘤細胞分泌TGF-β對成纖維細胞在腫瘤發(fā)生中第一步的募集和激活至關重要�；罨�的成纖維細胞隨后激活TGF-β的自分泌和旁分泌，在腫瘤細胞中誘導EMT并促進免疫逃逸。此外，巨噬細胞也影響EMT和腫瘤細胞的可塑性。

腫瘤細胞的局部侵襲和播散

處于完全EMT狀態(tài)的腫瘤細胞侵入其周圍組織，而混合EMT狀態(tài)促進集體遷移，處于前沿的腫瘤細胞表現(xiàn)出比跟隨細胞更明顯的EMT表型�；旌螮MT細胞集體遷移與可塑性、干性、侵襲性和轉移能力增加有關。接下來，腫瘤細胞作為循環(huán)腫瘤細胞（CTC）侵入血管，其中一些細胞存活下來，外滲到第二器官。在第二器官中，它們將增殖以實現(xiàn)轉移性生長或經(jīng)歷休眠。

單個和聚集性CTC都表現(xiàn)出上皮和間充質標志物表達的變化，在腫瘤進展過程中表現(xiàn)出可塑性。不同CTC表型的可塑性已被證明有助于癌癥的進展和化療耐藥性。在循環(huán)中，CTC的氧化應激增加，為了防止活性氧（ROS）介導的細胞死亡，腫瘤細胞增加抗氧化劑的產(chǎn)生。在黑色素瘤中，通過血管遷移的CTC比淋巴管中的CTC受到更高的氧化應激和鐵死亡，并依賴鐵死亡抑制劑GPX4生存，而通過淋巴管遷移的CTCs依賴抗氧化劑，如油酸和谷胱甘肽。

腫瘤細胞通過被血小板包裹并與白細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和內皮細胞相互作用而在血液中存活。腫瘤細胞和巨噬細胞之間的交叉作用是CTC介導的結直腸癌轉移所必需的，并促進EMT相關的可塑性。中性粒細胞-腫瘤細胞簇似乎比單獨的腫瘤細胞簇更具轉移性，這是由于腫瘤細胞中中性粒細胞介導的細胞周期進展增加。與血小板的相互作用提供了對血流粉碎力的抵抗力，并通過TGF-β和NF-κB途徑激活誘導EMT。

轉移生態(tài)位

轉移生態(tài)位是由基質細胞、細胞外基質和刺激轉移形成的擴散信號產(chǎn)生的特定微環(huán)境。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細胞在定植之前就準備好了它們的生態(tài)位。轉移前生態(tài)位調節(jié)涉及血管滲漏、駐留細胞的重編程和骨髓衍生細胞的募集。一些機制是由轉移部位的播散細胞誘導的，但原發(fā)性腫瘤也會通過分泌可溶性分子和外泌體進行遠距離重編程。重編程的血管周圍細胞表現(xiàn)出細胞外基質成分的增殖和表達增加，為轉移創(chuàng)造了一個允許的土壤。

轉移性定植

間充質-上皮轉化（MET）的EMT逆轉可以促進轉移。E-鈣粘蛋白的缺失增加了侵襲性，但其表達保護細胞在傳播過程中免受氧化應激，促進轉移定植。腫瘤細胞可以使用轉移生態(tài)位中基質細胞表達的E-鈣粘蛋白和N-鈣粘蛋白形成異型連接，促進生存和生長。

幾項研究強調了下調EMT因子對轉移形成的必要性。鱗狀細胞癌中Twist1介導的EMT促進侵襲和CTC循環(huán)，而Twist1下調促進轉移定植。PRRX1促進EMT和胰腺導管腺癌的侵襲，PRRX1的作用后來被證明是由兩種不同的亞型介導的：PRRX1b促進EMT、侵襲和遷移，PRRX1a刺激肝轉移生長、腫瘤分化和MET。因此，轉移性傳播需要從轉移級聯(lián)的第一步的PRRX1b切換到后期的PRRX1a。

腫瘤休眠

播散的腫瘤細胞可以在轉移部位進入休眠狀態(tài)。這種生長停滯是由于血管形成不良、免疫破壞、缺乏營養(yǎng)和生長因子或通過來自微環(huán)境的抑制信號（例如TGF-β）而導致的增殖和凋亡之間的平衡。休眠細胞的特征是激活的生存途徑、細胞周期停滯、持續(xù)的未折疊蛋白反應和低氧。休眠使細胞能夠逃避免疫反應和化療，通過成像技術仍然無法檢測到，但即使在臨床緩解幾年后，也會導致復發(fā)。

腫瘤細胞進入和退出休眠的機制尚不完全清楚。休眠細胞在狀態(tài)之間轉換時表現(xiàn)出可塑性，但EMT或MET是否能促進再激活和從休眠中喚醒仍不清楚。休眠受到微環(huán)境的嚴格控制。轉移部位的腫瘤細胞分泌III型膠原有利于休眠，而富含III型膠原的基質的破壞通過盤狀蛋白結構域受體酪氨酸激酶1介導的STAT1信號傳導誘導休眠細胞的覺醒和增殖。衰老過程中微環(huán)境的改變也在進入或退出休眠中發(fā)揮作用，成纖維細胞的年齡相關變化與黑色素瘤轉移增加有關。衰老的成纖維細胞顯示出Wnt拮抗劑sFRP2的分泌增加，其在黑色素瘤細胞中誘導對ROS介導的DNA損傷反應的抵抗，賦予對治療的抵抗力并增加轉移。肺中的老年成纖維細胞分泌更多的sFRP1并阻斷Wnt5a介導的休眠誘導，刺激轉移生長。影響微環(huán)境的年齡相關變化可能解釋了治療多年后轉移性病變的復發(fā)。

小結

腫瘤細胞可塑性在癌癥發(fā)生和發(fā)展、轉移和治療耐藥性中發(fā)生著關鍵的作用。不同的可塑性模式通過增殖狀態(tài)和CSCs參與維持腫瘤生長，這在轉移級聯(lián)中也是必不可少的�？伤苄赃�允許腫瘤細胞逃避選擇性壓力并耐藥。因此，更好地了解腫瘤細胞調節(jié)可塑性的內在和外在機制，可以為新的治療策略開辟道路，并在不久的將來提高患者的生存率。

參考文獻：

1.Cancercell plasticity during tumor progression, metastasis and response to therapy. NatCancer.2023 Aug 3

       原文標題 : 癌細胞在腫瘤發(fā)生、進展和轉移中的可塑性