本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

在《肺癌黃金靶點EGFR的第四次戰(zhàn)爭》一文中，我們曾對非小細胞肺癌（NSCLC）中突變概率最高的EGFR靶點（35%）競爭格局進行了復盤。除EGFR靶點外，NSCLC實則還存在KRAS、c-MET、HER2、ALK等諸多基因突變類型。

這些靶點中，ALK突變概率僅約5%，卻有著極強的醫(yī)學意義。ALK突變常發(fā)生在年輕、不吸煙人群，且靶向藥物療效顯著副作用小，如果治療及時會有不錯的預后，因此它也被業(yè)界稱為“鉆石突變”�？杉词笰LK靶向藥物效果很好，但它卻依然需要面臨耐藥性這一老大難問題，如何解決ALK靶點的耐藥性，這已然成為業(yè)界關注的焦點。

與EGFR靶點類似，ALK抑制劑也已經(jīng)迭代至第三代產(chǎn)品，且正朝著第四代產(chǎn)品研發(fā)�，F(xiàn)階段，國內(nèi)已經(jīng)有兩款國產(chǎn)ALK創(chuàng)新藥上市，分別是貝達藥業(yè)的恩沙替尼和齊魯制藥的啟欣可。同時，中國生物制藥和首藥控股的藥物也正處于上市前夕。

盡管國內(nèi)藥企熱情很高，希望在“鉆石突變”ALK靶點復刻貝達藥業(yè)的成功，但無法繞開的客觀因素影響，這一靶點最終很可能難以出現(xiàn)如�？颂婺嵋粯拥�“藥王”。

01一場人類“填坑”行動 

既然解決耐藥性是ALK藥物迭代的核心邏輯，那么投資者首先就應該搞清楚這一靶點耐藥突變的原理和方式。

根據(jù)突變路徑的差異，ALK靶點的耐藥性突變可以分為ALK依賴型和ALK非依賴型兩大類。ALK依賴型主要指的是該靶點激酶區(qū)二次突變，從而導致藥物失效；ALK非依賴型則主是旁路信號通路激活，通過如MET、EGFR、HER2等其他信號通路，繞過了ALK抑制劑的阻礙。

以突變概率切入分析，約70%的ALK靶點耐藥突變屬于ALK非依賴型，僅30%的耐藥突變屬于ALK依賴型。鑒于ALK耐藥突變存在諸多類型，因此患者在一線藥物出現(xiàn)耐藥后務必進行基因檢測，找準耐藥突變原因后的對癥下藥才能獲得好的效果。

圖：ALK抑制劑耐藥性機制，來源：西南證券

截止目前，全球共有三代8款ALK抑制劑產(chǎn)品上市。第一代產(chǎn)品為輝瑞的克唑替尼，于2011年獲批上市。然而，由于克唑替尼應對ALK依賴型突變較差，很容易出現(xiàn)耐藥性，因此很快就出現(xiàn)了第二代產(chǎn)品。

色瑞替尼、阿萊替尼、恩沙替尼、布格替尼、啟欣可均屬于第二代產(chǎn)品，它們的核心目標就是填補克唑替尼耐藥后的空白市場。不過，第二代產(chǎn)品均為無環(huán)類、長鏈狀化合物，更易受到溶劑前區(qū)域突變的影響，雖然解決了部分耐藥性問題，但仍有大量需要沒有滿足。

基于此，小分子大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的第三代ALK抑制劑洛拉替尼得以上市，進一步填補了耐藥性空白。另一方面，能夠應對多種ALK非依賴型突變的恩曲替尼也屬于第三代ALK抑制劑。

圖：ALK藥物一覽，來源：錦緞研究院

進一步聚焦各產(chǎn)品應對ALK依賴型突變的能力，可以發(fā)現(xiàn)第一代產(chǎn)品克唑替尼應對突變能力最弱，第二代產(chǎn)品填補了部分突變，第三代產(chǎn)品勞拉替尼較好的完成了應對各突變的任務。然而，在面對多種ALK復合突變的情況下，勞拉替尼并沒有太多辦法，而這也是第四代產(chǎn)品所研發(fā)的方向。

圖：各產(chǎn)品應對ALK依賴型突變的能力，來源：西南證券

ALK抑制劑的不斷迭代就好像是一場人類“填坑”行動，每當人類填補了一項空白時，卻又發(fā)現(xiàn)了更多的空白。在ALK靶點上，人類切實感受到了“越研究、越匱乏”的蒼白。

 02輝瑞搬起石頭砸了自己的腳

盡管ALK抑制劑已經(jīng)出到了第三代產(chǎn)品，但市場卻并不是完全替代關系，這一點與EGFR抑制劑競爭格局截然不同。

克唑替尼是第一代產(chǎn)品，它享受到了先發(fā)紅利，但這卻并未幫助它成為爆款。尤其是2015年第二代產(chǎn)品阿萊替尼獲批上市后，很快就替代克唑替尼成為市場龍頭。2022年中，阿萊替尼以約17.27億美元，成為全球最賺錢的ALK抑制劑產(chǎn)品，而在第三代ALK產(chǎn)品洛拉替尼上市后，阿萊替尼頂住了新一代產(chǎn)品的沖擊，依然穩(wěn)穩(wěn)的保持營收增長。

圖：三代主流ALK產(chǎn)品營收情況，來源：錦緞研究院

之所以阿萊替尼能夠有如此驚人的表現(xiàn)，核心原因在于它已經(jīng)具備全面替代克唑替尼成為首選一線療法的能力。

早在2017年的ASCO大會上，羅氏就公布了阿來替尼與克唑替尼的“頭對頭”試驗結(jié)果，阿來替尼給出34.8個月的中位無進展生存期（PFS）時間的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，這一結(jié)果幾乎是克唑替尼組的3倍，而且著延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率。

然而，優(yōu)秀的數(shù)據(jù)卻并未直接撼動克唑替尼患者首選療法的定位，畢竟克唑替尼耐藥性后，患者還可以再選擇阿萊替尼進行治療。由于頻發(fā)的耐藥性問題，因此業(yè)界在ALK靶點更愿意選擇慣序治療方案，也就是在一線療法耐藥后，再使用二線療法進行治療。這也是為何克唑替尼依然保持營收規(guī)模領先的原因。

但這一切皆因洛拉替尼的出現(xiàn)而發(fā)生改變。與阿萊替尼相比，洛拉替尼能夠應對更加廣泛的靶點突變，似乎它的出現(xiàn)就是為了顛覆阿萊替尼的存在�？深H為諷刺的是，第三代療法的出現(xiàn)，不僅沒有沖擊到阿萊替尼，反而成為了阿萊替尼的助推劑，使得后者有了后線慣序療法。

輝瑞原本希望基于克唑替尼的穩(wěn)固地位，借助洛拉替尼的強勢療效，而去吃掉羅氏阿萊替尼的份額。但卻沒有想到，洛拉替尼不僅沒有遏制住阿萊替尼的發(fā)展，反倒間接導致了克唑替尼的日漸衰落。

洛拉替尼雖然療效上強于阿萊替尼，不過也遇到了“慣序治療”的課題。再加上洛拉替尼副作用更強，因此它在短時間內(nèi)并不存在替換阿萊替尼的可能。

03無法規(guī)避的內(nèi)卷 

基于“慣序療法”這一特殊原則，第二代ALK抑制劑阿萊替尼成為最大的爆款，因此它也成為國產(chǎn)藥企實現(xiàn)國產(chǎn)替代的首要目標。貝達藥業(yè)、齊魯制藥、中國生物制藥、首藥控股全部將注意力放到了第二代ALK抑制劑之上，目的就是希望能夠復刻當初貝達藥業(yè)�？颂婺岬妮x煌。

以國內(nèi)獲批時間看，貝達藥業(yè)的恩沙替尼于2020年獲批，是首款進入商業(yè)化的國產(chǎn)ALK抑制劑；齊魯制藥的啟欣可在今年6月才剛剛獲批；中國生物制藥和首藥控股則仍處于上市申報階段，仍存在一定的不確定性。目前，恩沙替尼已經(jīng)獲得了肺癌一線療法這一新適應癥，似乎它正在將率先國內(nèi)獲批的優(yōu)勢快速放大。

然而，恩沙替尼卻很可能難以復制當初�？颂婺岬某晒ΑＪ紫�，EGFR抑制劑是一個規(guī)模更大的市場，幾乎是ALK抑制劑市場的數(shù)倍；其次，�？颂婺釗碛虚L達十年的國產(chǎn)藥物“獨占期”，直至2020年才有第二款藥物獲批上市；最后，國內(nèi)市場依然需要考量性價比，并不是僅替代第二代阿萊替尼就可以了，還要與第一代藥物克唑替尼競爭。這三點原因，注定導致恩沙替尼無法輕易復制�？颂婺岬某晒χ�路。

圖：�？颂婺釥I收趨勢，來源：錦緞研究院

未來三年，國內(nèi)二代ALK抑制劑競爭恐將加劇，暫且不論已經(jīng)進入國內(nèi)市場的進口藥物，僅國產(chǎn)ALK創(chuàng)新藥就將出現(xiàn)貝達藥業(yè)、齊魯藥業(yè)、中國生物制藥、首藥控股這四名玩家。除非有玩家能夠在療效上明顯超過阿萊替尼，否則依然還是做的“國產(chǎn)替代”的生意。

除布局第二代ALK抑制劑外，國內(nèi)藥企也開始對于第三代ALK抑制劑的研發(fā)。首藥控股的SY-3505是國內(nèi)首個進入臨床、也是研發(fā)進度最快的國產(chǎn)三代ALK抑制劑。2023年3月SY-3505正式獲得CDE附條件批準上市的批復，目前已經(jīng)展開注冊性Ⅱ期臨床試驗。從今年ASCO上披露的試驗數(shù)據(jù)看，SY-3505較好的完成了后線療法的角色，對于多名使用過第二代ALK抑制劑的試驗患者，取得了較為理想的數(shù)據(jù)。

鑒于目前布局第三代ALK抑制劑的國內(nèi)玩家并不多，盡管國際上第三代ALK抑制劑市場份額有限，但如果進展順利那么SY-3505有望率先實現(xiàn)第三代ALK抑制劑的國產(chǎn)替代，或許它的市場前景將明顯優(yōu)于第二代產(chǎn)品。

簡而言之，ALK抑制劑的國產(chǎn)替代之路并非一片坦途。第二代ALK抑制劑固然市場較大，可參與競爭者較多，貝達藥業(yè)的恩沙替尼暫時處于領先地位，但卻依然需要面對多家國產(chǎn)后者的競爭，這種競爭在三年內(nèi)恐將達到白熱化。與之相比，尚處于藍海的第三代或者第四代ALK抑制劑存在更多機會，但卻依然要看后續(xù)的臨床試驗進展。

       原文標題 : “鉆石突變”ALK靶點為何難出藥王？