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默沙東持續(xù)押注背后,腫瘤免疫新時(shí)代的賭局開始了

過去十年,K藥、O藥的橫空出世,讓腫瘤免疫療法(IO)成為腫瘤治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的C位。截至目前,腫瘤IO療法全球銷售額已經(jīng)超過400億美元。

銷售額雖然驚人,卻不意味著IO療法是腫瘤治療領(lǐng)域的終點(diǎn)。僅僅在少數(shù)癌種應(yīng)答率較高,是IO療法最大的缺陷。

如何惠及更多患者,是IO療法繼續(xù)向前的動(dòng)力,也是藥企鞏固自身競(jìng)爭(zhēng)力的必要手段。

在這一背景下,默沙東將K藥化身“海王”,與諸多潛力藥物都展開了聯(lián)合治療的探索,希望能夠緩解專利到期的焦慮。

但遺憾的是,聯(lián)合療法的探索并不是如預(yù)期般順利。截至目前,除了與化療擦出明顯的火花,IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結(jié)果差強(qiáng)人意。

典型如IO-IO的組合,要想達(dá)到1+1>2的效果,不是簡(jiǎn)單相加就能達(dá)到的。

不過,ADC的橫空出世,似乎又讓藥企看到了希望。近幾年,ADC藥物的持續(xù)進(jìn)擊,也讓ADC-IO療法組合擦出火花。

過去一年,默沙東更是持續(xù)砸入重金,接連引進(jìn)潛力ADC藥物。這是否預(yù)示著,ADC-IO療法組合,將會(huì)開啟免疫療法的新時(shí)代呢?

/ 01 / 差強(qiáng)人意的聯(lián)合探索

在聯(lián)合療法的探索上,IO療法已經(jīng)有過太多嘗試,包括化療、抗血管、IO療法、細(xì)胞因子、靶向藥等。

但目前來看,唯一取得重大進(jìn)展的,還僅限于化療。如今,K藥、化療組合已經(jīng)獲批用于NSCLC、TNBC、宮頸癌、胃癌、頭頸癌和食管癌等癌癥的一線治療,在子宮內(nèi)膜癌、膽管癌、胸膜間皮瘤的臨床III期也已達(dá)到終點(diǎn),正在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通上市。

而在其他聯(lián)合探索領(lǐng)域,IO療法的尋友之旅卻并不順利。

最為典型的就是“IO+抗血管”,雖然該組合機(jī)制清晰,并且已經(jīng)在5個(gè)癌種中獲批,但擴(kuò)展空間有限,備受關(guān)注的“可樂組合”也接連遭遇敗績(jī)。

同樣遭遇的還有IO+IO的探索。隨著PD-1單抗取得巨大成功,尋找新的腫瘤免疫療法成為最熱門的研發(fā)方向,一批腫瘤免疫靶點(diǎn)管線迅速被藥企推進(jìn)研發(fā)。這些新興的免疫靶點(diǎn)也都被賦予了成為PD-1搭檔的愿景。

只是,我們對(duì)與免疫療法的探索還有很長(zhǎng)的路要走。截至目前,真正取得成功的還僅有CTLA-4和LAG3單抗獲批與PD-1聯(lián)合治療腫瘤,而這兩個(gè)靶點(diǎn)藥物能夠提升的療效也非常有限。

種種跡象來看,IO聯(lián)合療法的探索需要藥企們腦洞繼續(xù)大開。

/ 02 / 與ADC的火花

目前來看,ADC與IO療法或許能夠擦出火花。

雖然K藥在尿路上皮癌領(lǐng)域表現(xiàn)的不盡如人意,但其與Nectin-4 ADC藥物Padcev聯(lián)用,取得了勝利。

4月3日,F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了K藥+Padcev用于不耐受鉑類化療的尿路上皮癌患者的一線治療,成為首個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。

根據(jù)最新的ESMO摘要,這對(duì)組合的戰(zhàn)斗力頗為彪悍。在對(duì)886名符合順鉑或含卡鉑化療條件的膀胱癌患者的試驗(yàn)中,K藥+Padcev組合將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%。

具體來看,聯(lián)合療法組合中位總生存期(OS)結(jié)果為31.5個(gè)月,而化療患者的中位OS為16.1個(gè)月。

不僅如此,該組合在無進(jìn)展生存期(PFS)方面也取得了類似的成功,接受聯(lián)合治療方案的患者中位PFS為12.5個(gè)月,而化療組為6.3個(gè)月。

療效顯著的同時(shí),聯(lián)合療法組的安全性也更具優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)組55.9%的患者出現(xiàn)3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件,而化療組達(dá)到了69.5%。

更好的療效、更優(yōu)的安全性,無疑預(yù)示著該組合有成為尿路上皮癌領(lǐng)域一線療法的潛力。實(shí)際上,IO聯(lián)合療法反敗為勝的例子不僅限于尿路上皮癌,在血液瘤領(lǐng)域也是如此。

6月13日,Seagen公布的O藥聯(lián)合CD30 ADC藥物Adcetris、標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多柔比星和達(dá)卡巴嗪用于一線治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的臨床II期單臂試驗(yàn)SGN35-027部分結(jié)果顯示:接受組合療法患者的客觀緩解率(ORR)達(dá)98%,完全緩解率(CR)率達(dá)93%。

這一數(shù)據(jù)超過了O藥的表現(xiàn),也預(yù)示著IO-ADC在新領(lǐng)域展現(xiàn)實(shí)力的可能。

目前,IO-ADC組合的探索持續(xù)增多,包括Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等產(chǎn)品均有藥企在探索。

那么,IO-ADC組合的黃金時(shí)代是否會(huì)來臨呢?

/ 03 / 脫穎而出的機(jī)會(huì)

IO-ADC組合的繁榮,也必然會(huì)給國(guó)內(nèi)藥企帶來機(jī)會(huì)。

畢竟,不管是IO領(lǐng)域還是ADC領(lǐng)域,具備實(shí)力的國(guó)內(nèi)藥企并不少,且均能形成差異化的結(jié)果。

比如,在ADC領(lǐng)域,因?yàn)榭贵w、連接子、小分子藥物組合的多樣性,本身就會(huì)帶來較大的差異性。

這在Trop2靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)中得到了體現(xiàn)。吉利德德Trodelvy雖有先發(fā)優(yōu)勢(shì),但無論從安全性還是有效性來說,其產(chǎn)品都存在著升級(jí)的空間;而第一三共的另一款潛力產(chǎn)品DS-1062,目前看上去也未必能延續(xù)DS-8201的強(qiáng)勢(shì)。

這種情況下,Trop2 ADC的競(jìng)爭(zhēng)格局未定,國(guó)產(chǎn)Trop2 ADC仍有希望,包括科倫博泰、君實(shí)生物、詩健生物、復(fù)旦張江、多禧生物、映恩生物、邁威生物、百利天恒等諸多藥企紛紛入局,希望能夠做到差異化突圍。

在ADC等藥物本身就能拉開差距的同時(shí),IO-ADC組合的探索更具多樣性。這也在當(dāng)前聯(lián)合療法的探索中得到了初步體現(xiàn),IO療法與ADC聯(lián)用早已不局限于單抗,還包括雙抗等諸多形式。

比如,在CLDN18.2 ADC領(lǐng)域,禮新醫(yī)藥的LM-302選擇聯(lián)手的IO療法,變成了康方生物的PD-1/VEGF雙抗依沃西。

具備多樣性的潛在組合,無疑意味著技術(shù)實(shí)力突出且腦洞足夠大開的后來者,或許依舊能夠找到逆襲的機(jī)會(huì)。那么,國(guó)內(nèi)選手誰能借助這一機(jī)會(huì)脫穎而出呢?

       原文標(biāo)題 : 默沙東持續(xù)押注背后,腫瘤免疫新時(shí)代的賭局開始了

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