前言

水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）是一種普遍存在的具有雙鏈DNA基因組的甲型皰疹病毒。VZV只自然感染人類，沒(méi)有動(dòng)物宿主；其主要靶點(diǎn)是T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)。原發(fā)性感染引起水痘，在此期間VZV潛伏在神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中。隨著年齡的增長(zhǎng)或免疫功能受損的個(gè)體對(duì)VZV的細(xì)胞免疫力下降，VZV會(huì)重新激活，導(dǎo)致帶狀皰疹。

帶狀皰疹（HZ）可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）和其他嚴(yán)重的神經(jīng)和眼部疾病，例如，腦膜腦炎、脊髓炎、腦神經(jīng)麻痹、血管病、角膜炎和視網(wǎng)膜病變以及多種內(nèi)臟和胃腸道疾病。VZV具有高度傳染性，通過(guò)空氣傳播，在溫帶國(guó)家的傳播率極高。此外，許多病毒來(lái)自皮膚，高度集中在囊泡中；皮膚細(xì)胞和無(wú)細(xì)胞VZV經(jīng)常脫落，可能是感染性無(wú)細(xì)胞空氣傳播病毒的主要來(lái)源。

VZV的高效傳播使大多數(shù)兒童會(huì)在10歲之前感染水痘。兒童水痘通常是自限性的，一旦患者康復(fù)，就會(huì)產(chǎn)生持久的免疫力。大多數(shù)年齡較大的兒童和成人攜帶潛在的野生型VZV或疫苗型VZV（vOka）。目前，即使是常規(guī)接種水痘疫苗的國(guó)家，也沒(méi)有根除VZV。HZ的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，同時(shí)也有并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如PHN。人口老齡化預(yù)計(jì)將導(dǎo)致發(fā)達(dá)國(guó)家?guī)�狀皰疹病例�?shù)量大幅增加。

目前，接種疫苗是預(yù)防和降低發(fā)生HZ的主要機(jī)制。預(yù)防HZ的疫苗包括帶狀皰疹減毒活疫苗（ZVL）和重組帶狀皰疹疫苗（RZV）。RZV已顯示出對(duì)年齡≥50歲人群的有效性超過(guò)90%。接種后10年，疫苗對(duì)HZ的有效性保持在70%以上。成人疫苗接種，有可能減輕疾病負(fù)擔(dān)，從而有助于維持功能和生活質(zhì)量，以支持老年人的健康老齡化。

帶狀皰疹的流行病學(xué)

HZ的終生風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)30%。HZ的全球發(fā)病率為3-5人/每1000人/年，在大于等于50歲的人群中發(fā)病率為5.23-10.9人/每1000人/年。在美國(guó)，每年有100多萬(wàn)人患上帶狀皰疹。帶狀皰疹的發(fā)病率和嚴(yán)重程度都隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，這是由于對(duì)VZV的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力下降。幾乎一半的老年帶狀皰疹患者會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，其中PHN是帶狀皰疹最嚴(yán)重的并發(fā)癥，約15%的病例發(fā)生。到85歲之前，50%的人會(huì)患上帶狀皰疹。

在VZV疫苗問(wèn)世之前，約30%的成年人一生中會(huì)患帶狀皰疹。然而，最近，由于越來(lái)越多的老年人、免疫抑制器官移植受者、接受癌癥或自身免疫性疾病化療的患者、艾滋病毒感染者和慢性病患者，較高比例的人口對(duì)VZV表現(xiàn)出免疫受損并發(fā)展成帶狀皰疹。人種是一個(gè)眾所周知的保護(hù)性因素，與白人成年人相比，美國(guó)和英國(guó)的黑人成年人帶狀皰疹的發(fā)病率低25-50%。健康的水痘疫苗接種者患帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)低于未接種疫苗的人。大多數(shù)對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家?guī)�狀皰疹總體人群發(fā)病率的研究表明，無(wú)論這些國(guó)家是否有水痘疫苗接種計(jì)劃，其發(fā)病率都呈上升趨勢(shì)。

宿主對(duì)水痘帶狀皰疹病毒的免疫反應(yīng)

原發(fā)性VZV感染（水痘）誘導(dǎo)VZV特異性抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。VZV特異性抗體在與水痘或帶狀皰疹患者再次接觸病毒期間參與保護(hù)宿主，VZV特異性抗體的水平在一生中保持較高，變化相對(duì)較小。VZV細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)（CMI）涉及T淋巴細(xì)胞，包括CD4+和CD8+效應(yīng)和記憶T細(xì)胞，以及自然殺傷細(xì)胞。VZV特異性T細(xì)胞反應(yīng)的程度與水痘和帶狀皰疹的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。水痘-帶狀皰疹病毒CMI是維持VZV潛伏期所必需的。

在初次發(fā)生水痘期間，VZV在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中就建立了終身潛伏。水痘可誘導(dǎo)對(duì)VZV的免疫力，從而防止再激活病毒繁殖。當(dāng)潛伏的VZV重新激活時(shí)，記憶性宿主免疫反應(yīng)通常能夠及時(shí)阻止VZV的復(fù)制，以防止HZ的發(fā)展，這種重新激活通常是無(wú)癥狀的。然而，這種免疫力會(huì)隨著時(shí)間的推移而下降，直到降至臨界閾值以下，使VZV重新激活，從而繁殖并引起帶狀皰疹。當(dāng)發(fā)展成帶狀皰疹時(shí)，其嚴(yán)重程度受到預(yù)先存在的（記憶）VZV CMI的限制，但不受VZV抗體的限制。

帶狀皰疹疫苗

目前，全球上市主要使用的帶狀皰疹疫苗有兩種，分別為帶狀皰疹減毒活疫苗（ZVL）和重組帶狀皰疹疫苗（RZV）。ZVL最早由默克公司研發(fā)，于2006年5月經(jīng)EMA獲批，但并未在中國(guó)上市。2017年10月，葛蘭素史克公司研發(fā)生產(chǎn)的RZV經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防≥50歲成人帶狀皰疹，并于2020年6月在中國(guó)正式上市。2021年7月，F(xiàn)DA擴(kuò)大了RZV的適應(yīng)癥范圍，包括了因已知疾病或治療導(dǎo)致的免疫缺陷或免疫抑制，患帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)增加的≥18歲成年人。ZVL和RZV目前已在全球 62 個(gè)國(guó)家獲批，截至 2021 年2月，ZVL 在全球已接種 5,100 萬(wàn)劑次。在 RZV已獲批的 36 個(gè)國(guó)家中，已有10 個(gè)國(guó)家對(duì)帶狀皰疹疫苗進(jìn)行指南推薦，其中 7 個(gè)國(guó)家優(yōu)先推薦接種RZV。

大多數(shù)疫苗，包括水痘疫苗，都是在易感人群感染病原體之前接種的。這些疫苗可誘導(dǎo)預(yù)防原發(fā)性感染和疾病的免疫力。相反，針對(duì)HZ的疫苗接種是針對(duì)那些以前感染過(guò)VZV并對(duì)水痘具有固有免疫力，但攜帶潛在的VZV的人，該病毒可以重新激活并導(dǎo)致HZ。為了達(dá)到有效性，帶狀皰疹疫苗必須發(fā)揮“治療性疫苗”的作用，并誘導(dǎo)更有效的免疫反應(yīng)，以防止已經(jīng)感染且對(duì)VZV已有免疫力的人重新激活潛在的VZV。

帶狀皰疹疫苗中國(guó)的研發(fā)現(xiàn)狀

GSK 公司的Shingrix 是中國(guó)唯一獲批的帶狀皰疹疫苗，用于50歲及以上成人預(yù)防帶狀皰疹，保護(hù)力高達(dá) 90%以上。該疫苗在2019年被NMPA批準(zhǔn)。我國(guó)帶狀皰疹疫苗接種率與歐美等國(guó)家之間有較大差距。根據(jù)美國(guó)CDC數(shù)據(jù)，2020 年≥50 歲和≥60 歲成年人的帶狀皰疹疫苗接種覆蓋率分別為 29.4% 和 39.1%；英國(guó)將帶狀皰疹疫苗納入接種計(jì)劃，為70歲以上老年人提供，據(jù)官方發(fā)布，2020年覆蓋率達(dá)到40.6%。相較之下，中國(guó)帶皰疫苗接種率僅為0.2%左右。

目前，國(guó)內(nèi)帶狀皰疹疫苗的研發(fā)也在快速發(fā)展。截至2022年12月31日，中國(guó)處于臨床階段的帶狀皰疹疫苗共有7款，其中4款為減毒活疫苗，3款為重組蛋白疫苗，百克生物的研發(fā)進(jìn)度最快。

此外，有較多公司都在臨床前研究階段，包括瑞科生物、智飛生物等。帶狀皰疹的mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗也有公司布局。

小結(jié)

當(dāng)前公眾普遍對(duì)兒童接種水痘疫苗認(rèn)知度高，對(duì)成年人接種疫苗預(yù)防帶狀皰疹缺乏認(rèn)知，尤其中老年人群中帶狀皰疹認(rèn)知率非常低，接種意愿度較低。然而，在普通人群中，帶狀皰疹的終生風(fēng)險(xiǎn)在20-30%之間，在50歲以后風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，85歲時(shí)帶狀皰疹的終生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到50%。隨著全球社會(huì)的老齡化，50歲以上的老年人口占比增加，病毒激活引起帶狀皰疹的人越來(lái)越多。帶狀皰疹患者很可能出現(xiàn)帶狀皰疹后的神經(jīng)痛，這會(huì)極大地影響患者的生活質(zhì)量。

目前，帶狀皰疹的治療尚無(wú)特效藥，接種帶狀皰疹疫苗是非常有效的預(yù)防手段，可降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率，縮短發(fā)病的持續(xù)時(shí)間。因此，有效的帶狀皰疹疫苗具有巨大的市場(chǎng)潛力。2022年，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)等機(jī)構(gòu)提出倡議，要積極響應(yīng)國(guó)家號(hào)召主動(dòng)接種帶狀皰疹疫苗，以預(yù)防中老年人常見(jiàn)感染性疾病。隨著國(guó)家的宣傳和推薦，更多國(guó)產(chǎn)疫苗的研發(fā)和獲批上市，未來(lái)會(huì)進(jìn)一步提升疫苗接種率，保護(hù)人們免受帶狀皰疹的侵?jǐn)_。

參考文獻(xiàn)：

1.Varicella zoster virusinfection. Nat Rev DisPrimers. 2015 Jul 2:1:15042.

2. Herpes Zoster Vaccines.JInfect Dis. 2021 Oct 1; 224(Suppl 4):S429–S442.

3. 《人用疫苗市場(chǎng)發(fā)展現(xiàn)狀與未來(lái)趨勢(shì)研究報(bào)告》2023 弗若斯特沙利文

       原文標(biāo)題 : 了解帶狀皰疹及其疫苗的研發(fā)現(xiàn)狀