前言

臨床試驗是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新療法的關(guān)鍵引擎，它們是為最重要的問題提供客觀和基于證據(jù)的答案的基石。在過去十年中，臨床試驗已經(jīng)廣泛發(fā)展，將癌癥的生物學(xué)驅(qū)動因素轉(zhuǎn)化為治療機會。

當(dāng)前，新一代臨床試驗的顯著趨勢包括從細胞毒性藥物的評估轉(zhuǎn)向分子靶向藥物和腫瘤免疫藥物的研究。從科學(xué)的角度來看，新藥或藥物組合的測試已經(jīng)從經(jīng)驗主義轉(zhuǎn)向假設(shè)驅(qū)動和基于生物標記物的研究。通過創(chuàng)新試驗設(shè)計的應(yīng)用和現(xiàn)代技術(shù)的整合，這些研究在患者選擇和終點確定方面得到了加強。

制藥公司在臨床研究的所有階段都發(fā)揮著越來越大的作用。監(jiān)管機構(gòu)通過在臨床試驗的許多方面提供指導(dǎo)，以及建立加速藥物批準的新途徑，對這些趨勢作出了反應(yīng)�；颊邎蟾娴慕Y(jié)果正在積極納入臨床試驗，使用方便用戶的儀器和數(shù)字工具。在很大程度上，臨床試驗中的這些變化是由于迫切需要為患者提供有效藥物，同時保持對患者安全性和藥物警惕性的密切監(jiān)測。這些都需要所有利益相關(guān)者繼續(xù)努力，以克服臨床研究中持續(xù)存在的諸多挑戰(zhàn)。

臨床試驗創(chuàng)新的科學(xué)考量

加強臨床前和臨床后的轉(zhuǎn)化

一個藥物的開發(fā)循環(huán)途徑，包括從試驗臺到臨床和臨床后的反復(fù)反饋，可以在過程中的幾個步驟中加快該過程。例如，體內(nèi)和體外模型的分子特征可能揭示對試驗藥物或藥物組合最敏感或耐藥的組織學(xué)和基因組變化，從而提供對假定作用機制的額外見解。

美國國家癌癥研究所（NCI）建立了一個患者衍生模型庫，從治療進展后的癌癥患者中前瞻性收集的腫瘤活檢和循環(huán)腫瘤細胞可用于創(chuàng)建患者衍生模型，以評估原發(fā)性和獲得性耐藥的機制。

分子、免疫和成像表征的現(xiàn)代技術(shù)

臨床試驗隨著技術(shù)的進步而發(fā)展，技術(shù)進步提供了表征腫瘤細胞、其微環(huán)境和免疫環(huán)境的必要工具。使用二代測序（NGS）的腫瘤分子表征越來越多地在常規(guī)實踐中進行，以實現(xiàn)生物標記物選擇的臨床試驗。

盡管取得了這些進展，但試驗合格標準仍然普遍狹窄，分子選擇通常基于檢測存檔腫瘤標本中的單基因改變或蛋白表達；抗腫瘤療效通常通過對靶病變的靜態(tài)、線性測量來評估。未來，整合新的多維生物標記物，如全外顯子組或基于基因組的突變特征，腫瘤免疫微環(huán)境中蛋白質(zhì)或RNA的數(shù)字空間圖譜，以及從標準護理成像中提取的定量特征的放射分析，將用于改善患者分層。

此外，人工智能（AI）和機器學(xué)習(xí)平臺以及通過循環(huán)腫瘤（ct）DNA動態(tài)監(jiān)測跟蹤的能力可能允許通過自適應(yīng)藥物劑量測試個性化藥物組合，從而平衡藥物敏感克隆和耐藥克隆之間的競爭性相互作用。

分子殘留病灶的癌癥攔截試驗

在早期研究中確定安全性和耐受性后，通常對晚期轉(zhuǎn)移性疾病患者進行新藥物或聯(lián)合用藥的初步療效評估。為了獲得更大幅度的生存率提高，必須對接受明確治療但復(fù)發(fā)風(fēng)險高的可治愈惡性腫瘤患者進行有前景的方案測試。

癌癥攔截是癌癥早期的積極干預(yù)，提供了在臨床復(fù)發(fā)前消除分子殘留病灶（MRD）的機會。MRD描述了癌癥衍生生物標記物可檢測的狀態(tài)，通常使用血液或其他體液中的高靈敏度和特異性分子分析，這些檢測低于常規(guī)檢測（如放射成像）的檢測閾值。這種“防患于未然”的臨床試驗具有挑戰(zhàn)性，這些研究不僅必須確定可從具有可接受治療指數(shù)的額外干預(yù)中獲益的患者亞群，而且通常需要長期隨訪，以觀察基于時間的終點事件，如無復(fù)發(fā)生存率。

液體活檢與超靈敏檢測相結(jié)合以檢測低水平ctDNA的出現(xiàn)導(dǎo)致了攔截臨床試驗的發(fā)展（例如ACTRN12615000381583、NCT03145961、NCT03832569、NCT04385368）。雖然并非所有有復(fù)發(fā)風(fēng)險的腫瘤都會將ctDNA釋放到血流或其他體液中，但量化這些釋放的能力使ctDNA清除成為與無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)的短期替代終點。將其他基于血液的生物標記物（例如基于血液的腫瘤突變負荷、免疫細胞比例）與ctDNA動力學(xué)相結(jié)合，可進一步提高免疫治療反應(yīng)預(yù)測的準確性。

另一個日益受到關(guān)注的領(lǐng)域是使用全基因組表觀遺傳學(xué)分析，同時評估液體活檢中的多種癌癥特異性DNA甲基化標記。在不同癌癥類型和亞型的血漿ctDNA中可以測量到不同甲基化區(qū)域的不同模式。

臨床試驗創(chuàng)新的設(shè)計和方法考量

臨床試驗設(shè)計的取舍

臨床試驗分為幾個階段，以提供研究藥物開發(fā)過程中繼續(xù)或停止的關(guān)鍵決策點。至少有兩個主要檢查點用于決定是否應(yīng)在大型隨機III期試驗中測試試驗治療。當(dāng)安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性得到確認后，第一個檢查點是I-II期轉(zhuǎn)換，以確定是否應(yīng)在以組織學(xué)為基礎(chǔ)或以分子為基礎(chǔ)的中等規(guī)模隊列（單臂或隨機研究）中檢查治療的療效。第二個檢查點涉及主要基于完成重點II期試驗時觀察到的療效信號的決定，該試驗通常采用客觀反應(yīng)率（ORR）作為單臂研究的終點，或隨機研究中的無進展生存率（PFS）。

盡管有這些檢查點，但進入臨床試驗并獲得監(jiān)管部門批準的新抗癌藥物的成功率依然很低。在過去十年中，出現(xiàn)了無縫的腫瘤臨床試驗，模糊了藥物開發(fā)三個連續(xù)階段之間的界限。在某種程度上，這種現(xiàn)象是由加快藥物審批以轉(zhuǎn)變癌癥治療的緊迫性所驅(qū)動的。如KEYNOTE-001、CHECKMATE-040的例子，這些試驗在創(chuàng)紀錄的時間內(nèi)加速批準了有前途的抗癌藥物。相反，在多個平行隊列的大型、無縫I/II期試驗中測試的許多其他藥物未能產(chǎn)生明確的抗腫瘤活性，以告知未來的臨床開發(fā)決策。

組織未定性的開發(fā)代表了近年來發(fā)展起來的另一個范例，這是因為人們越來越了解到，在多種腫瘤類型中，特定的致癌驅(qū)動因素或依賴性是共同的。組織學(xué)未定性籃子試驗已使pembrolizumab在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤或具有高腫瘤突變負荷的腫瘤中加速獲得批準。

總之，臨床試驗設(shè)計不應(yīng)是“一刀切”，劑量和時間發(fā)現(xiàn)研究的安全性和早期療效信號的動態(tài)評估可能會告知下一步的最佳步驟。這可能會走特定試驗階段的傳統(tǒng)模式，或演變?yōu)闊o縫或組織未定性的設(shè)計，以加快后續(xù)步驟。無論采用何種策略，研究人員都必須遵守既定的科學(xué)、道德和生物統(tǒng)計原則和標準，以確保數(shù)據(jù)完整性和研究對象保護。

適應(yīng)性和敏捷性臨床試驗設(shè)計

醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的速度可能超過傳統(tǒng)的隨機臨床試驗（RCT），從而降低其結(jié)果的相關(guān)性。KEYLYNK-010（NCT03834519）研究就是一個例子，該試驗在其生命周期內(nèi)受到標準護理方案不斷變化的影響。

該III期試驗將接受雄激素信號靶向抑制劑和多西紫杉醇化療的患者隨機分為olaparib和pembrolizumab或?qū)φ战M（abiraterone or enzalutamide）。在研究開始近一年后，2019年12月公布的CARD試驗將cabazitaxel確立為新的護理標準，從而使KEYLYNK-010對照試驗臂過時。

適應(yīng)性研究設(shè)計，如多臂多階段（MAMS）STAMPEDE試驗（NCT00268476）中使用的設(shè)計或I-SPY2試驗（NCT01042379）中使用的平臺設(shè)計可提供解決這些問題的解決方案。MAMS設(shè)計允許針對RCT中的標準對照組同時測試多個感興趣的藥物（多組），根據(jù)適當(dāng)?shù)奶娲�終點，在未顯示足夠活性的組中停止招募。相反，表現(xiàn)出足夠活性的組可以繼續(xù)招募，直到招募到足夠的患者來評估主要終點。此外，使用MAMS設(shè)計，試驗可以調(diào)整和添加新的感興趣的療法，而無需設(shè)計和啟動新的單獨研究。與多臂設(shè)計類似，多階段（如II/III期）設(shè)計具有成本效益，因為它們可以靈活地將II期轉(zhuǎn)化為III期，從而可以更快地獲得結(jié)果，并且總體上需要更少的患者。

基于大數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)設(shè)計“智能”臨床試驗

隨機對照試驗是評價癌癥新療法的金標準。隨著精準醫(yī)學(xué)的興起，RCT不可行的罕見適應(yīng)癥越來越多。對照組的緩慢累積或高退出率可能會阻礙隨機研究治療與主動對照組（標準治療或安慰劑）的試驗。

具有歷史臨床試驗患者匹配數(shù)據(jù)或電子病歷（EMR）的對照組可用于評估新癌癥治療的比較和成本效益。這些數(shù)據(jù)通常用于支持監(jiān)管應(yīng)用、標簽擴展和公共資助醫(yī)療系統(tǒng)中報銷的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用。最近已經(jīng)證明了聚合各種“大數(shù)據(jù)”來源以生成真實世界證據(jù)（RWE）以加速藥物開發(fā)的價值。

美國食品和藥物管理局（FDA）和加拿大衛(wèi)生部最近發(fā)布了RWE在監(jiān)管決策中的應(yīng)用指南。RWE支持FDA批準的新適應(yīng)癥或標簽擴展的成功例子包括用于費城染色體陰性B細胞急性淋巴細胞白血病的blinatumomab和用于轉(zhuǎn)移性Merkel細胞癌的avelumab。

從RCT以外患者的經(jīng)歷中解讀RWE具有挑戰(zhàn)性�；颊咴诎┌Y過程中經(jīng)常在多家醫(yī)院接受醫(yī)療護理，獨立的EMR系統(tǒng)不相互連接以及很多報告需要手動整理以供研究使用。盡管存在許多復(fù)雜性，但已經(jīng)成立了幾個學(xué)術(shù)聯(lián)盟，如癌癥基因組圖譜（TCGA）、美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）的CancerLinQ、美國癌癥研究協(xié)會（AACR）的GENIE項目、莫菲特癌癥中心的ORIEN和國際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC），以實現(xiàn)臨床和基因組數(shù)據(jù)共享。

患者報告的結(jié)果（PROs）

將患者的觀點納入臨床試驗可以提供關(guān)于癥狀負荷、治療相關(guān)副作用的耐受性以及干預(yù)措施對患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的影響的重要信息。為了有效，此類患者報告的結(jié)果需要通過驗證工具收集，如癌癥治療通用功能評估（FACT-G）和歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷（EORTC-QLQ-C30），然后正確分析和報告。

然而，在臨床試驗中整合PRO存在一些挑戰(zhàn)，例如，方案中PRO內(nèi)容的描述和設(shè)計不足；延遲或少報PRO數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)缺失，尤其是由于疾病進展或藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致身體不適無法提供PROs的患者；缺乏縱向數(shù)據(jù)收集，尤其是無法隨訪或無法親自就診的患者；以及評估從PRO項目實時收集的數(shù)據(jù)的臨床可操作性。

臨床研究中的新需求和優(yōu)先事項

臨床試驗中存在的差距

在過去的幾十年里，癌癥研究已經(jīng)超越了許多不同的挑戰(zhàn)。主要優(yōu)先事項始終是改善癌癥的預(yù)防、診斷和治療，使患者壽命更長，生活質(zhì)量更好。然而，盡管隨著時間的推移取得了重大的科學(xué)進步，但并非所有癌癥患者都能平等地實現(xiàn)這些進步。一個關(guān)鍵領(lǐng)域是臨床試驗不平等，包括罕見腫瘤、弱勢社會經(jīng)濟群體以及少數(shù)群體缺乏試驗參與。罕見腫瘤占癌癥診斷的20%以上，而臨床研究投資比例極低。

癌癥臨床試驗中另一個仍然存在重大差距的領(lǐng)域是定義什么構(gòu)成了具有臨床意義的影響。由于癌癥研究成本高昂，衡量影響具有內(nèi)在價值，投資回報只有在為患者帶來具有臨床意義的益處時才有用。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會臨床效益量表（ESMO-MCBS）是一種結(jié)構(gòu)化的方法，它對抗癌治療預(yù)期的臨床意義效益的大小進行了相對排序。在包括694項隨機臨床試驗的一項分析中，當(dāng)通過ESMO-MCBS標準進行分析時，只有三分之一的報告良好的臨床試驗與臨床有意義的臨床益處相關(guān)。

臨床試驗的全球化

從歷史上看，大型制藥公司推動了低收入和中等收入國家參與的臨床試驗全球化，以最大限度地增加收益，降低運營成本，加快完成研究，支持新抗癌藥物的開發(fā)和監(jiān)管批準。

為了進行全球研究者發(fā)起的試驗，研究設(shè)計可能需要考慮來自不同地理位置的項目的不平衡，以及種族、文化、生活方式、遺傳特征、飲食和代謝的差異。入組標準可能因受調(diào)查患者群體在管轄區(qū)內(nèi)可獲得的治療而有所不同。衛(wèi)生條件、可用的支持性護理、地方性感染的存在以及患者群體的預(yù)期壽命會影響研究藥物的提供和研究對象的安全性。最終，持續(xù)監(jiān)督對于保證研究質(zhì)量、保護受試者和正確解釋臨床結(jié)果至關(guān)重要。

提高臨床試驗的效率

為患者提供有效治療的緊迫性要求設(shè)計靈活的臨床試驗，保證執(zhí)行和科學(xué)效率，以解決最優(yōu)先和影響最大的問題。在當(dāng)今時代，啟動、運行和結(jié)束臨床試驗的行政負擔(dān)往往過大，需要許多監(jiān)管程序。關(guān)鍵利益相關(guān)者（如研究人員、監(jiān)管機構(gòu)、贊助者和患者）的協(xié)作對簡化臨床試驗流程至關(guān)重要，這對于加快腫瘤藥物開發(fā)至關(guān)重要。

小結(jié)

進入下一個十年，臨床試驗參與的過程將是動態(tài)和適應(yīng)性的，通過利用科學(xué)、技術(shù)和方法創(chuàng)新來預(yù)防治療耐藥性的出現(xiàn)。未來的臨床試驗將比以往任何時候都更加以患者為中心，因此必須整合患者的投入，以確保解決具有實際結(jié)果的最相關(guān)問題，從而提高癌癥控制和治療水平。下一代臨床試驗的成功將基于以下基本原則：基于全球的學(xué)習(xí)以促進實踐，共同協(xié)作推進個體化治療。

參考文獻：

1.The Future of Clinical Trials Design inOncology. Cancer Discov. 2021 Apr; 11(4): 822–837.

       原文標題 : 腫瘤學(xué)臨床試驗設(shè)計的創(chuàng)新與未來