Tau 蛋白的異常與許多腦部疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病。在阿爾茨海默病中，Tau 蛋白的形狀發(fā)生變化，相互纏結(jié)，不再與微管結(jié)合。這種異常的 tau 蛋白破壞了神經(jīng)元和其他腦細胞的相互功能和通信，導致阿爾茨海默病的一些癥狀。

多項研究表明，降低 tau 蛋白水平可以防止異常 tau 蛋白引起的典型損傷。哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所的教師研究員 Nick Cochran 博士和他的團隊以及梅爾斯實驗室致力于更深入地了解 tau 蛋白及其基因表達，以期發(fā)現(xiàn)出了什么問題以及如何最好地預防或逆轉(zhuǎn)它。

“我們對人類基因組了解越多，涉及健康和疾病狀態(tài)的遺傳元素就越多，”  Cochran 說，“編碼遺傳變異不再是理解遺傳學在疾病病理學中作用的唯一焦點。被稱為順式調(diào)控元件（Cis-regulatory elements，CREs）的 DNA 片段，以及負責打開和關(guān)閉基因的轉(zhuǎn)錄因子和其他元件，都對人類疾病具有重大影響。深入研究基因調(diào)控將使我們更全面地了解基因變異如何導致疾病風險，使我們能夠更好地了解和解決這些疾病所涉及的問題。”

“這是對 MAPT 表達的非常深入的分析，”該研究的第一作者、博士后研究員 Bri Rogers 說，“我們從單細胞水平上將基因表達和 DNA 可及性數(shù)據(jù)與培養(yǎng)的神經(jīng)元和腦組織結(jié)合起來。一旦我們確定了有趣的潛在調(diào)控元件，我們就使用多種正交方法（orthogonal approaches）來確認它們調(diào)節(jié) MAPT 的表達。”

Bri Rogers 博士

通過這些詳盡的研究，研究小組確定了 97 個候選的調(diào)控元件，它們控制著 MAPT 的表達。他們主要關(guān)注調(diào)控 MAPT 的非編碼順式調(diào)控元件，其中一些來自附近區(qū)域，另一些來自遠距離區(qū)域。研究人員使用 CRISPRi 技術(shù)證實了指定的元件是否調(diào)控 MAPT。

“這些發(fā)現(xiàn)令人興奮，因為我們發(fā)現(xiàn)的許多元件與 MAPT 相距甚遠，這些調(diào)控區(qū)域內(nèi)的變異以前與 MAPT 無關(guān)，” Rogers 說，“將這些調(diào)控元件與 MAPT 聯(lián)系起來，確實幫助我們了解了這些區(qū)域變異可能產(chǎn)生的潛在后果。”

研究小組還發(fā)現(xiàn)了一些有趣的稀有變異存在于一些 MAPT 調(diào)控元件中，但這些稀有變異似乎以保護而不是有害的方式起作用。這些變異存在于沒有阿爾茨海默病的人中，而在患有阿爾茨海默病的人中則被耗盡。Cochran 和他的團隊推測，這些變異會破壞增強子元件，從而降低 MAPT 的表達，并保護神經(jīng)退行性疾病。

“值得注意的是，當涉及到對疾病風險的影響時，稀有遺傳變異既可以是有害的，也可以是保護性的，” Cochran 說，“雖然分析罕見的非編碼變異對疾病風險的影響仍處于早期階段，但這可能是許多發(fā)現(xiàn)中的第一個，這類遺傳變異將被證明是重要的。”

這項研究提供了對 MAPT 周圍遺傳變異如何增加疾病風險的更好理解。通過識別與調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，未來的研究可以揭示阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病的新治療靶點。

創(chuàng)立于2008年的哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所

參考文獻

Source：HudsonAlpha Institute for Biotechnology

HudsonAlpha researchers conduct in-depth characterization of a major gene involved in neurodegenerative diseases

Reference：

Rogers, B.B., et al., Neuronal MAPT expression is mediated by long-range interactions with cis-regulatory elements. American Journal of Human Genetics, 2024, ISSN 0002-9297, https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.12.015.

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       原文標題 : 研究人員對涉及神經(jīng)退行性疾病的主要基因進行了深入的特性分析