一項新研究通過解決線粒體的故障，在人類細胞中恢復了神經(jīng)元與神經(jīng)元的連接。

斯克里普斯研究所

1月25日消息

大腦中的神經(jīng)細胞需要大量的能量才能存活，并保持與其他神經(jīng)細胞之間的連接以進行通信。在阿爾茨海默病中，能量制造能力受到損害，神經(jīng)細胞之間的連接（稱為突觸）最終會斷開和凋謝，導致新的記憶減退和消失。

斯克里普斯研究所（Scripps Research）的一個研究團隊現(xiàn)在已經(jīng)確定了導致神經(jīng)退行性疾病的腦細胞中的能量反應故障。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過使用一種小分子來糾正發(fā)生在線粒體（細胞的主要能量生產(chǎn)者）中的故障，從人類阿爾茨海默病患者干細胞衍生的神經(jīng)元模型中，許多神經(jīng)元到神經(jīng)元的連接被成功恢復。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)，改善線粒體代謝可能是阿爾茨海默病和相關(guān)疾病的一個有前途的治療靶點。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《先進科學》（Advanced Science）雜志上。

研究于2024年1月18日發(fā)表在《Advanced Science》（最新影響因子：15.1）雜志上

“我們認為如果我們可以修復線粒體的代謝活動，也許我們可以挽救能量的產(chǎn)生，”資深作者、醫(yī)學博士 Stuart Lipton 博士說，他是 Step Family Foundation 講席教授，斯克里普斯研究所的神經(jīng)退行性疾病新藥中心的創(chuàng)始聯(lián)合主任，加州拉霍亞的臨床神經(jīng)科醫(yī)生。

"在使用來自阿爾茨海默病患者的人類神經(jīng)元時，保護能量水平足以挽救大量神經(jīng)元連接。"

在這項新的研究中，Lipton 和他的團隊發(fā)現(xiàn)，由于一個異常的氮（N）和氧（O）原子標簽附著在硫（S）原子上，導致能量制造酶受阻，它們一起形成了一個功能失調(diào)的“SNO”酶。

這種反應被稱為 S-亞硝基化，研究小組證明了這些反應在阿爾茨海默病腦神經(jīng)元中發(fā)生了一種虛擬的“SNO風暴”。

Lipton 和他的同事們最初是通過比較人類大腦（從阿爾茨海默病患者的尸檢中獲得）和那些沒有腦部疾病的人的大腦，發(fā)現(xiàn)了能量酶的“SNO標簽”。

研究人員隨后從有或沒有導致阿爾茨海默病的基因突變的人的皮膚活檢中提取干細胞，生成神經(jīng)細胞。

然后，使用一系列代謝標簽和氧測量裝置，他們計算了細胞的能量生產(chǎn)，并確定了與對照組相比，阿爾茨海默病神經(jīng)細胞的獨特缺陷。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元有一個被破壞的克氏循環(huán)（Krebs cycle，也稱三羧酸循環(huán)，簡稱 TCA），這是線粒體中的細胞過程，產(chǎn)生了身體的大部分關(guān)鍵分子能量來源 ATP。

該團隊在關(guān)鍵分子形成的步驟中找到了一個瓶頸（或障礙）：琥珀酸鹽（Succinate），它驅(qū)動 ATP 的大部分后續(xù)生產(chǎn)。

在這項研究中，瓶頸抑制了線粒體產(chǎn)生維持神經(jīng)元及其眾多連接所需能量的能力。

研究人員假設(shè)，如果他們能夠供應一些缺失的琥珀酸分子，他們可能能夠恢復能量生產(chǎn)，本質(zhì)上啟動停滯的線粒體克氏循環(huán)。

由于琥珀酸鹽不易進出細胞，他們使用了一種可以更好地穿過神經(jīng)細胞膜的類似物。

這一策略奏效了，修復了多達四分之三已經(jīng)丟失的突觸，同時阻止了進一步的衰退。

“琥珀酸鹽不是一種人們現(xiàn)在可以用作治療的化合物，但它是原理證明，你可以重新激活克氏循環(huán)，” Lipton 說。

“這項研究的美妙之處在于，我們能夠在來自阿爾茨海默病患者的活神經(jīng)細胞中證明這一點，但我們?nèi)匀槐仨毾氤鲆粋�更好的化合物，以便開發(fā)一種有效的藥物供人類服用。”

Lipton 有開發(fā) FDA 批準的治療阿爾茨海默病的藥物的歷史，如 Namenda （美金剛），他承認在這方面還需要做更多的工作，才能生產(chǎn)出另一種在人類身上既安全又有效的能量保存藥物。他的實驗室將繼續(xù)以線粒體克氏循環(huán)作為一個有希望的治療靶點，希望他們能夠恢復阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元連接，從而阻止疾病進展，增強認知功能。

創(chuàng)立于1924年的斯克里普斯研究所

參考文獻

Source：Scripps Research Institute

Re-energizing mitochondria to treat Alzheimer's disease

Reference：

A. Y. Andreyev, H. Yang, P.-T. Doulias, N. Dolatabadi, X. Zhang, M. Luevanos, M. Blanco, C. Baal, I. Putra, T. Nakamura, H. Ischiropoulos, S. R. Tannenbaum, S. A. Lipton, Metabolic Bypass Rescues Aberrant S-nitrosylation-Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons. Adv. Sci. 2024, 2306469. https://doi.org/10.1002/advs.202306469

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       原文標題 : 重新激活線粒體治療阿爾茨海默病