前言

一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，癌癥一直被視為一種累積突變的遺傳疾病。例如，在癌癥中，進(jìn)展通常與APC、RAS、SMAD和TP53突變的增加相關(guān)。這些研究導(dǎo)致了這樣一種觀點(diǎn)，即體細(xì)胞突變的時(shí)間積累達(dá)到致癌負(fù)荷的閾值是轉(zhuǎn)移狀態(tài)的開始和進(jìn)展的基礎(chǔ)。研究表明，衰老組織中往往充斥著復(fù)雜致癌背景的克隆，這些克隆與正常組織似乎和諧共存，這進(jìn)一步推動(dòng)了這一觀點(diǎn)。

然而，現(xiàn)在對(duì)小鼠的研究表明，即使是只有一個(gè)或幾個(gè)致癌突變的細(xì)胞也可以發(fā)展為惡性。研究提供了進(jìn)一步的證據(jù)，表明轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到次要部位并不總是與更高的突變負(fù)擔(dān)相關(guān)，即使是未轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞也可以自發(fā)擴(kuò)散并在遠(yuǎn)處的器官中存活。某些癌癥表現(xiàn)出的器官向性也支持這樣一種觀點(diǎn)，即環(huán)境決定了成功轉(zhuǎn)移的形成，而非遺傳途徑往往控制著轉(zhuǎn)移特征的獲得。

在過(guò)去的十年里，人們專注于研究腫瘤微環(huán)境（TME）的各種成分的時(shí)空變化，以及轉(zhuǎn)化細(xì)胞發(fā)展為惡性、侵襲性和轉(zhuǎn)移性癌癥時(shí)的變化。這些研究發(fā)現(xiàn)了許多新的癌癥驅(qū)動(dòng)因素，除了基因改變外，還有許多非基因改變，如組蛋白和DNA修飾和腫瘤側(cè)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)改變，以及TME的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、組織結(jié)構(gòu)和物理應(yīng)力，所有這些都會(huì)對(duì)惡性腫瘤產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

總之，對(duì)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的研究揭示了無(wú)數(shù)非遺傳因素，這些因素是惡性腫瘤形成和發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而且往往是主要驅(qū)動(dòng)因素。這些癌癥的微環(huán)境和表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素具有作為癌癥治療靶點(diǎn)的巨大潛力。

癌癥的細(xì)胞外在驅(qū)動(dòng)因素

TME包括免疫細(xì)胞、CAFs、血液和淋巴血管系統(tǒng)和神經(jīng)，以及細(xì)胞外成分，如ECM、基底膜、生長(zhǎng)因子和代謝產(chǎn)物，所有這些都已知會(huì)影響腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展。

轉(zhuǎn)化細(xì)胞與其健康鄰居之間的競(jìng)爭(zhēng)

哺乳動(dòng)物上皮內(nèi)的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)是在組織形態(tài)發(fā)生過(guò)程中發(fā)生的一個(gè)自然生理過(guò)程。通過(guò)這種機(jī)制，合適的細(xì)胞識(shí)別并主動(dòng)殺死不太合適的鄰居，然后將其從組織中排出。最近在乳腺類器官中檢測(cè)了人類腫瘤發(fā)生中的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，其中轉(zhuǎn)化的細(xì)胞只有在被轉(zhuǎn)化的鄰居包圍時(shí)才能有效增殖。因此，為了使轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆出現(xiàn)，它們必須產(chǎn)生足夠的旁分泌信號(hào)來(lái)阻止健康鄰居的競(jìng)爭(zhēng)。事實(shí)上，在腸隱窩中，攜帶KRAS或PI3K突變的轉(zhuǎn)化腸上皮細(xì)胞將骨形態(tài)發(fā)生蛋白配體分泌到鄰近的健康隱窩，抑制正常干細(xì)胞活性并獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

這些研究提供了令人信服的證據(jù)，證明從腫瘤發(fā)生的早期階段開始，在沒(méi)有遺傳突變積累的情況下，轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞可以改變其周圍的上皮，以成功地發(fā)展為惡性腫瘤。在這方面，有趣的是，一些特定的突變，例如TP53和NOTCH1，可以在皮膚和食道中長(zhǎng)時(shí)間積累，而不會(huì)發(fā)展為惡性腫瘤或被其鄰居消除。表明除了致癌突變外，腫瘤發(fā)生還需要小生境重塑�？偟膩�(lái)說(shuō)，克隆競(jìng)爭(zhēng)可能有助于并促進(jìn)腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)化。

炎癥

炎癥是癌癥在整個(gè)組織中發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。最近的研究證實(shí)，炎癥和癌癥之間的聯(lián)系是深遠(yuǎn)的。當(dāng)用炎癥誘導(dǎo)劑右旋糖酐硫酸鈉（DSS）處理大腸腺瘤性息肉病（Apc）基因突變雜合的小鼠腸道時(shí)，腸道腫瘤發(fā)生加速。類似地，攜帶表皮生長(zhǎng)因子（Egfr）或Kras突變的小鼠在受到空氣污染加劇時(shí)，表現(xiàn)出肺腺癌的加速形成。因此，盡管長(zhǎng)期假設(shè)必須發(fā)生額外的自發(fā)遺傳事件才能發(fā)展為惡性腫瘤，但這些例子表明，暴露于初始遺傳損傷之前或之后發(fā)生的炎癥刺激可以取代這種需要。

基質(zhì)成纖維細(xì)胞

CAFs是一種TME細(xì)胞，具有瘤體內(nèi)異質(zhì)性表型，在ECM沉積和重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并與癌細(xì)胞和浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞廣泛交流。CAFs對(duì)上皮腫瘤發(fā)生的強(qiáng)大作用已在基因正常的成纖維細(xì)胞中得到證實(shí)。CAFs對(duì)TGF-β和Yes相關(guān)蛋白（YAP）信號(hào)傳導(dǎo)有強(qiáng)烈反應(yīng)，從而誘導(dǎo)ECM產(chǎn)生和免疫抑制能力的細(xì)胞類型特異性變化。此外，通過(guò)它們?cè)谝恍┠[瘤（例如胰腺癌）周圍編織致密基質(zhì)網(wǎng)的能力，CAFs有能力改變TME的代謝和缺氧環(huán)境，從而有利于癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

機(jī)械應(yīng)力

盡管基質(zhì)和轉(zhuǎn)化細(xì)胞之間的許多相互作用受到分泌的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的影響，但其他相互作用可能由細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-ECM相互作用的急性快速變化或致癌突變引起的異常機(jī)械力觸發(fā)。

腫瘤細(xì)胞入侵的能力取決于其周圍環(huán)境的硬度。在年輕健康的組織中，基質(zhì)ECM通常是堅(jiān)硬的，阻礙腫瘤的發(fā)生，并且通常需要ECM降解酶來(lái)促進(jìn)侵襲。隨著組織年齡的增長(zhǎng)，基質(zhì)ECM變?nèi)酰�這可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而顯著上升。

局部機(jī)械力作為非遺傳因素在腫瘤進(jìn)展中的重要性也進(jìn)行了研究。例如，在一系列以不同模式和水凝膠硬度生長(zhǎng)的小鼠和人類癌細(xì)胞系中，僅機(jī)械應(yīng)力就可增強(qiáng)腫瘤的CSC特征，包括增殖、遷移、侵襲和存活。細(xì)胞外空間的機(jī)械應(yīng)力如何影響致瘤性和侵襲性的另一個(gè)例子來(lái)自對(duì)人類肝細(xì)胞癌細(xì)胞系的研究，其中ECM的硬化誘導(dǎo)其分泌外泌體，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致NOTCH激活和異種移植后的生長(zhǎng)增強(qiáng)。細(xì)胞外液體粘度也可以在體外重編程乳腺癌細(xì)胞，使其傳播有利于轉(zhuǎn)移的表型，影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、鈉和鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和收縮性。

血管生成、淋巴管生成和神經(jīng)發(fā)生

TME對(duì)癌癥的其他眾所周知的影響包括血管生成和淋巴管生成，這兩者都是由來(lái)自CSC的信號(hào)觸發(fā)的。值得注意的是，VEGF-A可由早期致瘤微環(huán)境中的多種因素誘導(dǎo)，包括綜合應(yīng)激反應(yīng)、缺氧和TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)。脈管系統(tǒng)將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、激素和免疫細(xì)胞輸送到腫瘤的能力使其成為CSC的重要生命線，CSC位于腫瘤-基質(zhì)界面，血管擴(kuò)張也可以產(chǎn)生腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，驅(qū)動(dòng)鄰近CSC的差異轉(zhuǎn)錄組學(xué)，并導(dǎo)致治療耐藥性。

最近的研究已經(jīng)開始探索神經(jīng)在癌癥進(jìn)展中的作用。到目前為止，它們的作用似乎取決于環(huán)境，沒(méi)有一致的腫瘤促進(jìn)或抑制作用。然而，在結(jié)直腸癌的單癌基因Apcmin模型中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)顯著減少了腫瘤數(shù)量，這表明內(nèi)臟感覺(jué)神經(jīng)元可能是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的非基因驅(qū)動(dòng)因素。

癌癥的細(xì)胞內(nèi)在非基因驅(qū)動(dòng)因素

TME和腫瘤細(xì)胞之間的通訊形成了癌癥表觀基因組，包括DNA、組蛋白和其他染色單體相關(guān)蛋白的翻譯后修飾。這些改變可以留下影響CSC的轉(zhuǎn)錄和翻譯的持久印記。

TME誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)

TME觸發(fā)的促腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通常導(dǎo)致轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)。MAPK途徑被酪氨酸激酶受體如EGFR激活，后者反過(guò)來(lái)激活RAS和/或RAF，改變轉(zhuǎn)錄因子如JUN、FOS、ELK、ETS、MYC、MSK的表達(dá)，甚至β-連環(huán)蛋白，即WNT信號(hào)的淋巴增強(qiáng)結(jié)合因子（LEF1）輔因子。盡管該途徑的基因在癌癥中頻繁突變，但TME可以過(guò)度激活該途徑。例如，在致癌的RAS驅(qū)動(dòng)的胰腺癌中，固醇O-�；�轉(zhuǎn)移酶1（SOAT1）被過(guò)度激活，它增強(qiáng)了RAS膜的定位和功能。

染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)的影響

隨著腫瘤的發(fā)生，外部因素和下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路的復(fù)雜相互作用可以深刻地改變CSCs的染色質(zhì)組織。致癌過(guò)程中染色質(zhì)失調(diào)導(dǎo)致可塑狀態(tài)，導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)化、異質(zhì)性和進(jìn)化。新出現(xiàn)的腫瘤及其微環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)串?dāng)_產(chǎn)生了選擇性壓力，從而觸發(fā)組織中通常不活躍的轉(zhuǎn)錄因子。其中一個(gè)例子是Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（RUNX），它經(jīng)常引起與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)的染色質(zhì)重塑的表觀基因組改變。

TME的代謝狀態(tài)也可以影響癌癥表觀基因組學(xué)。在這方面，許多DNA和組蛋白去甲基化酶的活性依賴于輔因子α-酮戊二酸，因此受到TME中α-酮谷氨酸與琥珀酸比率的影響。例如，當(dāng)比率低并且去甲基化酶被抑制時(shí)，H3K27me3可以積累，特別是當(dāng)甲基化酶（如EZH2）過(guò)度活躍時(shí)，就像在癌癥中經(jīng)常發(fā)生的那樣。EZH2也可以通過(guò)TME升高，這足以誘導(dǎo)乳腺腫瘤的轉(zhuǎn)移。

癌癥進(jìn)展的轉(zhuǎn)錄后控制

在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄的下游，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性的機(jī)制和翻譯也被認(rèn)為是表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑。在癌癥中，TME的外部因素可以誘導(dǎo)劫持這些機(jī)制的途徑，以促進(jìn)轉(zhuǎn)化、腫瘤發(fā)生和進(jìn)展。

miRNA

許多miRNA與癌癥相關(guān)。例如，miRNA能夠抑制編碼載脂蛋白E的特定變體的mRNA，該變體在人群中自然發(fā)生，但當(dāng)缺失時(shí)，會(huì)增加對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的易感性。此外，癌細(xì)胞環(huán)境在調(diào)節(jié)這些轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子的表達(dá)方面也起著關(guān)鍵作用。缺氧和EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，后者被突變以及TME中細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子過(guò)度激活，從而調(diào)節(jié)控制miRNA成熟的AGO2蛋白的磷酸化。

翻譯

癌細(xì)胞必須努力使其能夠在壓力條件下生存，同時(shí)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。敵對(duì)TME，如營(yíng)養(yǎng)缺乏、氧氣限制、高代謝需求和氧化應(yīng)激，都會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激的細(xì)胞狀態(tài)。通過(guò)激活ER應(yīng)激傳感器和適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)，癌細(xì)胞可以抵御環(huán)境攻擊，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)移和耐藥性。這些反應(yīng)的核心是轉(zhuǎn)化機(jī)制。通過(guò)抑制全局翻譯，同時(shí)允許翻譯一些關(guān)鍵的應(yīng)激反應(yīng)mRNA，癌細(xì)胞可以更好地應(yīng)對(duì)環(huán)境的應(yīng)激。

小結(jié)

在過(guò)去的十年里，新的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于大多數(shù)癌癥來(lái)說(shuō)，一旦干細(xì)胞接受了最初的致癌突變，非基因驅(qū)動(dòng)因素可能是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要原因。腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的過(guò)程可以被視為遺傳和非遺傳因素之間的動(dòng)態(tài)平衡，這是為適應(yīng)特定的癌癥起源細(xì)胞及其在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中不斷變化的微環(huán)境而量身定制的。從這個(gè)角度來(lái)看待癌癥，可以更準(zhǔn)確地捕捉癌細(xì)胞行為的復(fù)雜性，并有助于未來(lái)的研究，揭示癌癥治療的新弱點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

1.Beyondgenetics: driving cancer with the tumour microenvironment behind the wheel. Nat Rev Cancer. 2024 Feb 12

       原文標(biāo)題 : 癌癥的微環(huán)境和表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素