如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長患者生存期（OS）必然是核心目標(biāo)。

不過，由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長，因此實(shí)驗(yàn)組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長。

這對于亟需新治療手段的腫瘤患者來說，或許等不及。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。

比如說無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、無病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，F(xiàn)DA和EMA都接受將FPS的顯著提高，作為藥物獲批的標(biāo)準(zhǔn)。

無進(jìn)展生存期和總生存期聽起來像是同一枚硬幣的兩面，但存在關(guān)鍵差異。在FDA審核變嚴(yán)的趨勢下，副作用較大以及達(dá)不到金標(biāo)準(zhǔn)要求的藥物相繼退市；FDA還推遲了CAR-T療法Abecma，三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補(bǔ)充適應(yīng)癥申請時間，還將召開腫瘤藥物咨詢委員會會議，審查與OS相關(guān)的數(shù)據(jù)。

諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan去年曾在公司電話會議上提出，在利用PFS提交申請時對OS數(shù)據(jù)預(yù)期上，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了重大轉(zhuǎn)變，可能會影響到所有癌癥藥物。

/ 01 / FDA愈發(fā)重視OS

多年以來，F(xiàn)DA一直都允許以無進(jìn)展生存期替代主要終點(diǎn)，讓藥物獲得加速審批上市的途徑.

如今，卻出現(xiàn)了明顯轉(zhuǎn)變。

過去兩年，包括伊布替尼在內(nèi)的一批通過加速審批通道上市的藥物，因驗(yàn)證性臨床的數(shù)據(jù)沒能撞線，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導(dǎo)下，或主動退市，或撤回適應(yīng)癥。

而針對部分新藥物/新適應(yīng)癥的上市申請，F(xiàn)DA也開始審查OS數(shù)據(jù)。

去年11月20日，百時美施貴寶/2seventy bio的CAR-T療法Abecma，三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補(bǔ)充適應(yīng)癥申請時間，遭到了FDA的推遲。

背后的原因可能在于，F(xiàn)DA希望看到更多的OS數(shù)據(jù)。FDA將召開腫瘤藥物咨詢委員會會議，討論KarMMa-3研究的數(shù)據(jù)，審查與OS這一次要終點(diǎn)相關(guān)的數(shù)據(jù)。

FDA對OS數(shù)據(jù)的審查趨嚴(yán)不難理解�？偵�存期數(shù)據(jù)對于評估癌癥治療的臨床效果至關(guān)重要，因?yàn)樗�直接反映了患者接受治療后的生存時間。

而在過去，不少腫瘤藥物雖然靠著無進(jìn)展生存期或客觀緩解率這些替代終點(diǎn)上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點(diǎn)與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫上等號。所以FDA越來越希望藥企能提供可靠的OS數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。

FDA的轉(zhuǎn)變并未以指南草案的形式出現(xiàn)，而是通過會議、文章及FDA頂級腫瘤學(xué)專家的評論形式，向藥企傳達(dá)這一中心思想。

去年7月，F(xiàn)DA曾與AACR、ASA共同舉辦研討會，討論腫瘤臨床試驗(yàn)中OS和其他終點(diǎn)的使用。

研討會上，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人Richard Pazdur解釋說，F(xiàn)DA長期使用無進(jìn)展生存終點(diǎn)來自細(xì)胞毒性化療成為常態(tài)的世界，反應(yīng)率、進(jìn)展和生存率之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

“當(dāng)我們轉(zhuǎn)向新類別的藥物時，這可能并不總是正確的，”Richard Pazdur表示，“我認(rèn)為我們看到，在我們最近的一些批準(zhǔn)中，對PFS或反應(yīng)率的影響非常小，但對總生存率有影響。”

比如，2018年發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》子刊上的一篇論文得出的結(jié)論是，無進(jìn)展生存期“不能充分體現(xiàn)PD-1抑制劑的益處”，這意味著，總生存期應(yīng)仍然是PD-1抑制劑試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)。

更早前的3月份，包括FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur在內(nèi)多位FDA官員，共同發(fā)布了一篇名為《不可調(diào)和的差異：緩解率、無進(jìn)展生存期和總生存期之間的差異》的文章。

在文章中，F(xiàn)DA官員強(qiáng)調(diào)了對ORR和PFS作為OS替代終點(diǎn)能力的擔(dān)憂，也列出了諸多臨床試驗(yàn)，在這些試驗(yàn)中，替代終點(diǎn)不僅沒有顯示出OS的顯著改善，還顯示出潛在危害。

對此，F(xiàn)DA官員表示，無論使用哪一個替代終點(diǎn)，最終都必須仔細(xì)評估OS這一金標(biāo)準(zhǔn)。

/ 02 / 影響幾何

這些指向一個事實(shí)，風(fēng)暴或許正在醞釀之中。

從FDA的動作來看，其不僅意在對于已經(jīng)通過加速審批上市的藥物來一次大清掃，對于未來申請上市的藥物的審批，也在變得嚴(yán)格。

正如諾華CEO所說，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了重大轉(zhuǎn)變，可能會影響到所有癌癥藥物。

這意味著，加速審批上市可能不像以前那樣，能夠強(qiáng)烈地預(yù)測完全批準(zhǔn)。一批退市、撤回適應(yīng)癥的藥物，已經(jīng)說明了這一點(diǎn)。

而這對于手頭現(xiàn)金較少的biotech將產(chǎn)生巨大影響。以往，加速審批被視作一種“捷徑”，能最大限度減少資本支出，但現(xiàn)在，藥企可能無法在藥物通過全面審批程序時依賴有保證的持續(xù)利潤，這使得資助驗(yàn)證性研究變得更加困難。

相比之下，大藥企在進(jìn)行驗(yàn)證性研究方面具有更大的財(cái)務(wù)靈活性，不會受到太大影響。

對于尚未上市的新藥，F(xiàn)DA的態(tài)度轉(zhuǎn)變可能意味著，以PFS作為替代終點(diǎn)上市的這條路，未必好走。在患者需求并沒有那么迫切的領(lǐng)域，F(xiàn)DA或許希望看到藥企提供更成熟的總體生存數(shù)據(jù)，再支持藥物上市。這要求藥企投入更多時間、資金，不確定性也會隨之提升。

這可能會對癌癥藥物的開發(fā)流程產(chǎn)生顯著的影響，因?yàn)樗鼘⑵仁顾幬镅邪l(fā)公司收集和分析更加全面的患者結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，這不僅包括總生存期，還包括生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)。這要求藥企投入更多時間、資金，并增加臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，不確定性也會隨之提升。

當(dāng)然，目前來看，F(xiàn)DA應(yīng)該尚未對所有藥物都要求OS數(shù)據(jù)。

在外媒的采訪中，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，在有初步證據(jù)表明臨床試驗(yàn)存在OS潛在損害的情況下，F(xiàn)DA通常需要看到成熟數(shù)據(jù)。

而對于那些亟需新治療手段的腫瘤適應(yīng)癥，F(xiàn)DA或許不會立即得到加強(qiáng)審查。一個懸而未決的問題是，F(xiàn)DA將如何處理未來相互沖突的讀數(shù)，如藥物對患者PFS有益處，但OS數(shù)據(jù)并不樂觀。

無論如何，改變已經(jīng)發(fā)生。所有藥企都要重視起來。

       原文標(biāo)題 : 腫瘤藥物研發(fā)“地震”？當(dāng)FDA愈發(fā)重視OS