研究人員通過記錄單個(gè)腦細(xì)胞的詳細(xì)電信號和蛋白質(zhì)測量數(shù)據(jù)，揭示了神經(jīng)退行性疾病的新潛在藥物靶點(diǎn)。

斯克利普斯研究所

5月22日消息

根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的數(shù)據(jù)，目前至少有 580 萬美國人患有阿爾茨海默病，這是最常見的失智癥形式。阿爾茨海默病尚無治愈方法，部分原因是科學(xué)家們尚未完全了解該疾病的成因。但斯克利普斯研究所（Scripps Research）的一項(xiàng)新研究揭示了可能導(dǎo)致阿爾茨海默病進(jìn)展的分子驅(qū)動(dòng)因素。

在這項(xiàng)發(fā)表在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）上的研究中，研究人員采用了一種新技術(shù)來研究受阿爾茨海默病影響的單個(gè)活腦細(xì)胞。通過測量單個(gè)神經(jīng)元的電活動(dòng)和這些神經(jīng)元內(nèi)的蛋白水平，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病相關(guān)的新分子。未來的希望是，藥物可以針對這些分子來治療或減緩這種神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

研究于2024年5月21日發(fā)表在《Advanced Science》（最新影響因子：15.1）雜志上

斯克利普斯研究所的教授們進(jìn)行了緊密的合作，包括臨床神經(jīng)學(xué)家 Stuart Lipton 博士、蛋白質(zhì)專家 John Yates, III 博士和生物信息學(xué)家 Nicholas Schork 博士（同時(shí)也是轉(zhuǎn)化基因組研究所的定量醫(yī)學(xué)副主任和杰出教授），使得科學(xué)家們能夠開發(fā)出這一生物技術(shù)成果。

“令我震驚的是，我們可以從一個(gè)細(xì)胞中測量其電活動(dòng)，其量級達(dá)到百萬分之一安培，然后觀察該細(xì)胞中數(shù)千種蛋白質(zhì)，以便我們找到驅(qū)動(dòng)與阿爾茨海默病相關(guān)的異常電活動(dòng)的蛋白質(zhì)，”資深作者 Lipton 博士表示，他也是Step Family Foundation 教授和斯克利普斯研究所神經(jīng)變性新藥中心的聯(lián)合主任，“但這種方法的美妙之處在于，它讓我們能夠發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病和相關(guān)失智癥的新靶點(diǎn)。”

Lipton 和其他人之前的研究表明，阿爾茨海默病患者的大腦中某些神經(jīng)元會(huì)變得過度活躍，發(fā)出比平時(shí)更強(qiáng)或更頻繁的電信號。證據(jù)表明，這種過度活躍（也稱為過度興奮性）會(huì)導(dǎo)致與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知能力下降。

在這項(xiàng)新工作中，Lipton 和他的同事們開發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)，科學(xué)家們可以精確測量單個(gè)腦細(xì)胞，然后將受阿爾茨海默病影響的細(xì)胞與健康細(xì)胞進(jìn)行比較。Lipton 的團(tuán)隊(duì)之前已經(jīng)開發(fā)出了精確測量神經(jīng)元電活動(dòng)的方法，他們與 Yates 合作，使用質(zhì)譜法識別每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞中超過 2,250 種蛋白質(zhì)的水平。質(zhì)譜法可以識別和量化來自細(xì)胞的蛋白質(zhì)，但這些分析傳統(tǒng)上是在大量細(xì)胞集合上進(jìn)行的。最近的進(jìn)展使得能夠在單個(gè)細(xì)胞水平上進(jìn)行測量。

在這個(gè)被稱為單細(xì)胞膜片鉗/蛋白質(zhì)組學(xué)（scPatch-Clamp/Proteomics）的新系統(tǒng)中，一個(gè)裝滿鹽溶液的微小玻璃管被用作電極來測量細(xì)胞的電活動(dòng)，然后提取細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)譜法的蛋白質(zhì)研究。

一個(gè)微小的玻璃管（左上角）代表通過現(xiàn)代干細(xì)胞技術(shù)（管尖的深藍(lán)色部分）生成的來自興奮性人類阿爾茨海默病神經(jīng)元的電極記錄

“這種方法使我們能夠?qū)㈦姽δ艿臄_動(dòng)與神經(jīng)元中的分子事件聯(lián)系起來，這是蛋白質(zhì)組學(xué)的一個(gè)令人興奮的應(yīng)用，” Yates 說。

科學(xué)家們分析了大約 150 個(gè)神經(jīng)元的電模式和蛋白水平，然后使用 Schork 應(yīng)用的計(jì)算工具來發(fā)現(xiàn)過度興奮性和異常蛋白水平之間的關(guān)聯(lián)。他們確定了近 50 種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在過度興奮的阿爾茨海默病細(xì)胞中的水平高于或低于健康細(xì)胞。

“其中一些蛋白質(zhì)已經(jīng)被認(rèn)為與阿爾茨海默病有關(guān)，但很多并不是，” Lipton 說。

這些蛋白質(zhì)參與了神經(jīng)元的許多不同功能，包括控制自由基中的電子（氧化還原調(diào)節(jié)劑）、能量代謝和炎癥。有 15 種蛋白質(zhì)在阿爾茨海默病神經(jīng)元中的水平特別高或特別低，Lipton 的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃對這些分子中的一些進(jìn)行后續(xù)研究。

他還計(jì)劃將 scPatch-Clamp/Proteomics 用于藥物篩選，測試潛在的阿爾茨海默病藥物是否能夠同時(shí)糾正神經(jīng)元的過度興奮性和異常的蛋白水平。他正在將這些發(fā)現(xiàn)與從已知為腦類器官或“微型大腦”（ mini-brains）的阿爾茨海默病患者中獲得的大腦細(xì)胞較大組群進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)。

“一個(gè)細(xì)胞并不總是能說明全部情況，” Lipton 解釋說，“阿爾茨海默病中的某些功能障礙與細(xì)胞如何相互作用有關(guān)，因此，如果我們能在微型大腦類器官中重復(fù)這種類型的研究，我們可能會(huì)做出更多的發(fā)現(xiàn)。”

Lipton 指出，這種方法可以應(yīng)用于其他與大腦相關(guān)疾病的藥物發(fā)現(xiàn)工作。

“這種基于單個(gè)阿爾茨海默病神經(jīng)元的蛋白表達(dá)和電活動(dòng)的新個(gè)性化醫(yī)療方法，不僅可以為這種疾病的藥物發(fā)現(xiàn)帶來革命性變化，還可以為其他神經(jīng)疾病的藥物發(fā)現(xiàn)帶來革命性變化，這些神經(jīng)疾病在藥物發(fā)現(xiàn)方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他治療領(lǐng)域，” 他補(bǔ)充說。

創(chuàng)立于1924年的斯克里普斯研究所

參考文獻(xiàn)

Source：The Scripps Research Institute

Scripps Research Scientists uncover new molecular drivers of Alzheimer's

Reference：

S. Ghatak, J. K. Diedrich, M. Talantova, N. Bhadra, H. Scott, M. Sharma, M. Albertolle, N. J. Schork, J. R. Yates III, S. A. Lipton, Single-Cell Patch-Clamp/Proteomics of Human Alzheimer's Disease iPSC-Derived Excitatory Neurons Versus Isogenic Wild-Type Controls Suggests Novel Causation and Therapeutic Targets. Adv. Sci. 2024, 2400545. https://doi.org/10.1002/advs.202400545

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       原文標(biāo)題 : 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的新分子驅(qū)動(dòng)因素