RNAi正在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌�。ˋTTR-CM）領(lǐng)域發(fā)起一場(chǎng)降維打擊。

6月24日，Alnylam披露其RNAi療法Amuvttra（vutrisiran）用于治療ATTR-CM患者的Ⅲ期臨床結(jié)果。在所有人群中，vutrisiran在主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

AInylam公司CEO將之稱(chēng)為大贏的場(chǎng)景，“HELIOS-B的結(jié)果顯示了RNAi作用機(jī)制的真正力量，支持我們認(rèn)為是高度差異化的治療特征，并將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”，其進(jìn)一步表示。

數(shù)據(jù)公布后，Alnylam股價(jià)大漲36%，而其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手BridgeBio股價(jià)則大跌16%。盡管后者的ATTR-CM新藥上市申請(qǐng)已獲得FDA受理。

Vutrisiran通過(guò)臨床證明了RNAi藥物能在全人群中的優(yōu)越性，很快，Alnylam還會(huì)帶來(lái)更多數(shù)據(jù)。8月份，其將在2024年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上，公布HELIOS-B研究的全部數(shù)據(jù)。屆時(shí)，我們將看到RNAi（vutrisiran）+小分子（tafamidis）是否會(huì)有1+1>2的效果。

當(dāng)然，相比聯(lián)用數(shù)據(jù)，Alnylam更愿意強(qiáng)調(diào)其單藥降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的潛力。也就是說(shuō)，不同于市場(chǎng)期待的聯(lián)用，其更希望正面挑戰(zhàn)輝瑞的tafamidis。

無(wú)論如何，這都意味著B(niǎo)ridgeBio的處境將更為艱難。不過(guò)，這并不會(huì)影響B(tài)ridgeBio收回成本。因?yàn)�，其已�?jīng)在關(guān)鍵時(shí)刻，選擇了落袋為安。

/ 01 / “大贏的場(chǎng)景”

TTR(甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，又稱(chēng)前白蛋白)是人體中一種重要的功能蛋白。在生理環(huán)境下，TTR是一種穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，但當(dāng)TTR分解為單體后，會(huì)導(dǎo)致淀粉變性病。

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）正是由于TTR四聚體不穩(wěn)定導(dǎo)致單體異常折疊，導(dǎo)致聚集成纖維狀形成了淀粉樣沉積。這些淀粉樣纖維在血液循環(huán)中逐漸沉積于人體多個(gè)組織器官，尤其是心臟和神經(jīng)系統(tǒng)，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。

根據(jù)受影響器官的不同，ATTR在臨床上可分為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病（ATTR-PN）兩類(lèi)。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，當(dāng)那些淀粉樣纖維在心臟內(nèi)沉積時(shí)，ATTR-CM就發(fā)生了。因此，ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。這是一種致死性的心肌病，平均而言，患者在確診后只能存活2-5年。

NIH數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)每年新確診ATTR-CM患者5000-7000人。另有數(shù)據(jù)顯示，全球有20-30萬(wàn)人患有ATTR-CM，ATTR-PN全球患者約5萬(wàn)。

相比ATTR-PN，ATTR-CM是一個(gè)存在重大未滿(mǎn)足需求的疾病領(lǐng)域�；颊邤�(shù)量較大且更易導(dǎo)致心力衰竭，然而目前的治療方案有限。

目前ATTR-CM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是輝瑞的TTR蛋白穩(wěn)定劑Tafamidis，其通過(guò)在甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)與TTR選擇性地結(jié)合，穩(wěn)定化合物并減緩解離成單體，提高TTR結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。由于其獨(dú)占ATTR-CM市場(chǎng)，去年全球銷(xiāo)售額超過(guò)33億美元。

基于迫切且廣闊的臨床需求，市場(chǎng)對(duì)于在研的其他小分子穩(wěn)定劑及小核酸藥物，寄予厚望。Alnylam公司的RNAi療法Amuvttra（vutrisiran）正是其中之一。

此前，AInylam的RNAi療法Patisiran用于ATTR-CM新適應(yīng)癥申請(qǐng)被FDA認(rèn)為證據(jù)不足而拒絕，AInylam將全部希望寄托于vutrisiran。

相比小分子穩(wěn)定劑，RNAi藥物直接從病因TTR mRNA入手。Vutrisiran能夠快速敲低TTR，解決ATTR淀粉樣變性的根本原因。也就是說(shuō)，其通過(guò)沉默TTR的表達(dá)，抑制TTR蛋白的產(chǎn)生，從而減少周?chē)�神�?jīng)中淀粉樣沉積物的積累，避免器官和組織損傷。

這也在臨床中得到驗(yàn)證。隨著vutrisiran在Ⅲ期HELIOS-B研究中取得積極的頂線結(jié)果，AInylam公司CEO稱(chēng)之為“大贏的場(chǎng)景”。核心在于，在所有人群中，vutrisiran在主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

具體來(lái)說(shuō)，總體患者和接受單藥治療患者（基線時(shí)未接受tafamidis治療的患者）分別實(shí)現(xiàn)了全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件綜合指標(biāo)28%和33%的降低；vutrisiran也達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，總體患者的全因死亡率降低了36%，單藥治療的患者降低了35%。

另外，在6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)、堪薩斯城心肌病問(wèn)卷-總體總結(jié)評(píng)分(KCCQ-OSS)和第30個(gè)月時(shí)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)等衡量疾病進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)方面，也均顯示出臨床顯著療效。

“HELIOS-B的結(jié)果顯示了RNAi作用機(jī)制的真正力量，支持我們認(rèn)為是高度差異化的治療特征，并將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，”AInylam公司CEO表示。

基于此，Alnylam計(jì)劃在年底前，使用優(yōu)先審評(píng)券向FDA遞交補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。

/ 02 / 被落后的Acoramidis

事實(shí)上，市場(chǎng)最關(guān)心的點(diǎn)并非vutrisiran是否可以擊敗安慰劑作為單一療法，而是它能否在輝瑞的tafamidis之上增加益處。

而組合聯(lián)用數(shù)據(jù)之所以被認(rèn)為很重要，是因?yàn)槊绹?guó)大部分醫(yī)生認(rèn)為鑒于口服易用性，原始安全性和積累的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，tafamidis仍有望保持ATTR-CM市場(chǎng)的最大份額，即Tafamidis在治療范式中很難取代。

盡管醫(yī)生都承認(rèn)vutrisiran的作用機(jī)制比穩(wěn)定劑具有優(yōu)勢(shì)，Tafamidis通過(guò)穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白起作用，vutrisiran則充當(dāng)RNA沉默劑以減少致病蛋白的產(chǎn)生，但他們也強(qiáng)調(diào)，心臟病學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)不再過(guò)度解釋生物學(xué)原理，而是專(zhuān)注于臨床數(shù)據(jù)。

由于藥物的作用機(jī)制不同，vutrisiran可以與Tafamidis聯(lián)用，但醫(yī)生群體需要看到更具益處的臨床數(shù)據(jù)。

目前，HELIOS-B在總體患者群體中達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Tafamidis組合亞組的確切數(shù)字尚未公布。在電話會(huì)議上，Alnylam的首席醫(yī)療官Pushkal Garg醫(yī)學(xué)博士只透露，在聯(lián)合用藥亞組中看到了“累加效應(yīng)的證據(jù)”。

而相比聯(lián)合用藥，Alnylam更愿意強(qiáng)調(diào)其單藥治療降低患者死亡率的潛力，并且其認(rèn)為，鑒于兩者都是昂貴的創(chuàng)新藥物，付款人可能很難報(bào)銷(xiāo)Tafamidis和vutrisiran的組合。

無(wú)論如何，vutrisiran已經(jīng)獲得了臨床勝利。數(shù)據(jù)公布后，Alnylam股價(jià)大漲35%，市值超過(guò)280億美元。

同一天，其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手BridgeBio股價(jià)則大跌16%。

大跌的原因也不難理解。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，BridgeBio的新藥acoramidis正在被市場(chǎng)視為一種“落后產(chǎn)能”。盡管FDA已經(jīng)接受了acoramidis用于治療ATTR-CM的新藥申請(qǐng)，并預(yù)計(jì)在今年11月29日之前完成審評(píng)。

也就是說(shuō)，acoramidis大概率將先vutrisiran一步獲批上市。但由于其同樣是一款小分子穩(wěn)定劑，作用機(jī)制是通過(guò)模擬具有保護(hù)作用的TTR T119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構(gòu)象，防止具有毒性的淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。此前發(fā)布的頂線結(jié)果顯示，接受acoramidis的患者組在30個(gè)月時(shí)總生存率為81%。

但一些醫(yī)生表示，他們多半會(huì)堅(jiān)持使用輝瑞的tafamidis。而且，有醫(yī)生認(rèn)為，acoramidis與tafamidis這兩種TTR穩(wěn)定劑過(guò)于相似，無(wú)法支持相互之間的轉(zhuǎn)換；與tafamidis每日一次的給藥頻率相比，acoramidis每日兩次給藥是一個(gè)缺點(diǎn)，優(yōu)點(diǎn)則在于其費(fèi)用可能較低。

如今，vutrisiran通過(guò)臨床證明了RNAi藥物能在全人群中的優(yōu)越性，隨著更多亞組數(shù)據(jù)的披露，或許會(huì)成為大量醫(yī)生一線治療的首選藥物，甚至已有患者選擇從tafamidis轉(zhuǎn)換為vutrisiran。而acoramidis并沒(méi)有頭對(duì)頭數(shù)據(jù)證明其更優(yōu)于tafamidis，臨床轉(zhuǎn)換面臨一定障礙。

Acoramidis的處境，正在變得微妙起來(lái)。

/ 03 / 后來(lái)者的選擇

在真實(shí)用藥世界，鑒于輝瑞的Tafamidis“根深蒂固”的優(yōu)勢(shì)，Alnylam和BridgeBio都面臨著一場(chǎng)艱苦的戰(zhàn)斗。

它們做出了不一樣的選擇。

為了加強(qiáng)HELIOS-B試驗(yàn)，以更好的展示vutrisiran的實(shí)力，Alnylam在今年2月份與FDA協(xié)商后，調(diào)整了試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

在更新后的計(jì)劃中，研究人員將評(píng)估vutrisiran在最終患者接受治療33個(gè)月時(shí)與安慰劑相比改善心血管結(jié)局的能力。與最初的試驗(yàn)設(shè)計(jì)相比，這增加了三個(gè)月的治療時(shí)間。

對(duì)此，Alnylam首席醫(yī)療官表示，這三個(gè)月的觀察構(gòu)成了短暫但有意義的延長(zhǎng)，將使該研究更具統(tǒng)計(jì)能力，以顯示vutrisiran的顯著益處。

除了額外的三個(gè)月，Alnylam的新計(jì)劃還將分析接受該藥物作為單一療法的患者亞組，同時(shí)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)人群進(jìn)行評(píng)估。

此前，Alnylam預(yù)計(jì)年初完成III期臨床。最后一刻的調(diào)整，也被視為其承認(rèn)并積極嘗試降低vutrisiran面臨的數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)。畢竟，在之前的APOLLO-B試驗(yàn)中，Patisiran對(duì)已經(jīng)服用Tafamidis的患者沒(méi)有太大的益處。

如今，盡管相關(guān)亞組數(shù)據(jù)尚未公布，但按照Alnylam將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的說(shuō)法，或許意味著，Alnylam賭贏了。

而面對(duì)輝瑞、Alnylam的競(jìng)爭(zhēng)，BridgeBio除了加速推進(jìn)acoramidis申報(bào)上市，還選擇了加速變現(xiàn)。

在acoramidis獲批之前，其已經(jīng)達(dá)成了多項(xiàng)授權(quán)交易。今年1月份，BridgeBio 獲得了12.5億美元的融資，用以支持acoramidis的商業(yè)化。

融資條款中還包括一項(xiàng)條件：若FDA批準(zhǔn)acoramidis，BridgeBio將收到5億美元現(xiàn)金，并向投資者支付該藥物全球凈銷(xiāo)售額5%的版稅，版稅支付上限為投資資本的1.9倍。

美國(guó)之外，acoramidis也正在尋求歐洲上市，EMA也受理了其上市許可申請(qǐng)，最快將于2025年獲批上市。基于此，BridgeBio與拜耳達(dá)成了授權(quán)交易，拜耳獲得了acoramidis在歐洲的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

根據(jù)協(xié)議條款，BridgeBio將獲得3.1億美元的前期和近期里程碑付款，并有資格獲得額外的未披露銷(xiāo)售里程碑付款和分級(jí)版稅。

也就是說(shuō)，在acoramidis正式上市之前，BridgeBio除了拿到了12.5億美元的融資，還拿到了3.1億美元的授權(quán)費(fèi)，一旦獲批上市，還將進(jìn)賬5億美元，合計(jì)超過(guò)20.6億美元。

一般而言，這種重量級(jí)的BD多是在新藥進(jìn)入關(guān)鍵臨床之前，而B(niǎo)ridgeBio卻選擇在自家藥物，獲批上市前夕，賣(mài)出商業(yè)化權(quán)益，落袋為安。

背后的原因或許在于，BridgeBio對(duì)自己的處境有著深刻且清晰的認(rèn)知。一方面其要面臨RNAi藥物可能帶來(lái)的降維打擊，另一方面，還要從tafamidis手中搶奪市場(chǎng)。此前，有海外分析師認(rèn)為，acoramidis的年銷(xiāo)售額峰值約為20億美元。

但現(xiàn)在，預(yù)期無(wú)疑會(huì)有所松動(dòng)。不過(guò)，這已經(jīng)不會(huì)影響B(tài)ridgeBio收回成本，甚至賺取“投資收益”。

作為后來(lái)者，面對(duì)強(qiáng)敵難以撼動(dòng)的地位，藥企該如何做？

無(wú)論是Alnylam末期博一把的做法，還是BridgeBio提前鎖定收益的選擇，或許都能給予市場(chǎng)一定啟示。

       原文標(biāo)題 : RNAi正在發(fā)起一場(chǎng)降維打擊