肝癌一直是我國(guó)癌癥“死亡榜”上排名靠前的疾病。

隨著免疫療法和靶向療法的快速發(fā)展，癌癥的可怕程度有所降低。肝癌治療領(lǐng)域也呈現(xiàn)出這樣的趨勢(shì)。

過(guò)去十五年，肝癌治療領(lǐng)域經(jīng)歷了翻天覆地的變化，從較早的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑(mTKIs)如索拉非尼、侖伐替尼，到近五年的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)，如阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，各項(xiàng)突破性療法成為新的變革力量，推動(dòng)一線治療方案的持續(xù)革新。

但新的問(wèn)題隨之而來(lái)。一線ICIs治療進(jìn)展的肝癌患者，目前尚無(wú)獲批的標(biāo)準(zhǔn)；如何治療免疫療法和多靶點(diǎn)抑制劑均失效的患者，更是成為臨床中迫切需要解決的新議題。

這并非因?yàn)樗幤蟛慌�力，而是由于肝癌后線治療的研究確實(shí)困難重重，以往的靶向治療和免疫治療探索中屢遭挫折，歷經(jīng)艱辛。

好在，醫(yī)學(xué)的發(fā)展不會(huì)因?yàn)?ldquo;困難”而停滯不前。相反，肝癌的精準(zhǔn)治療正在悄然中不斷取得突破，有望成為肝癌治療下一個(gè)重大變革的中堅(jiān)力量。

例如，F(xiàn)GFR4抑制劑在這一領(lǐng)域已經(jīng)顯示出巨大的潛力。

2024年的ESMO大會(huì)上，F(xiàn)GFR4抑制劑依帕戈替尼（ABSK011）公布的數(shù)據(jù)顯示：

其220mg BID組在經(jīng)ICIs和mTKIs治療的FGF19過(guò)表達(dá)肝細(xì)胞癌患者中，總體緩解率（ORR）達(dá)到44.8%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為7.4個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到5.5個(gè)月。

簡(jiǎn)而言之，對(duì)于現(xiàn)有療法治療無(wú)效的患者，依帕戈替尼單藥治療不僅能帶來(lái)顯著的治療效果，并且遠(yuǎn)超已上市及其他在研療法。這預(yù)示著，它不僅提供了一種全新的機(jī)制來(lái)治療肝癌，而且為未來(lái)開(kāi)發(fā)各種聯(lián)合治療策略奠定了基礎(chǔ)。

變局仍在持續(xù)發(fā)生，肝癌領(lǐng)域的“重磅炸彈”也將會(huì)持續(xù)迭代。

/ 01 / 后線治療難+難

時(shí)至今日，肝癌仍是我國(guó)癌癥“殺手榜”上排名靠前的兇徒。根據(jù)2024年2月份國(guó)家癌癥中心（NCC）發(fā)布的2022年中國(guó)癌癥最新數(shù)據(jù)，在死亡人數(shù)排名中，肝癌以31.65萬(wàn)人排在第2名。

核心原因在于，盡管一線治療不斷取得進(jìn)展，但耐藥問(wèn)題的存在，使得目前肝癌的后線治療面臨著極大的挑戰(zhàn)。

首先，對(duì)于經(jīng)TKIs治療后病情進(jìn)展的患者，臨床需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有得到滿足。無(wú)論是更換TKIs還是采用免疫療法，其臨床獲益程度都有待提高。

具體來(lái)看，多激酶抑制劑瑞戈非尼和卡博替尼在索拉非尼治療后病情進(jìn)展的患者中的關(guān)鍵試驗(yàn)顯示，客觀緩解率（ORR）分別僅為11%和4%，獲得緩解的患者比例極低。

免疫療法的作用也非常有限，單藥免疫療法治療這一患者群體的ORR普遍不超過(guò)20%，聯(lián)合療法則是安全性與療效往往難以兼顧，同樣差強(qiáng)人意。

其次，對(duì)于免疫療法治療后病情進(jìn)展的患者，他們面臨著“無(wú)藥可用”的困境。

核心問(wèn)題在于，目前肝癌二線治療藥物的批準(zhǔn)大多基于以索拉非尼為代表的TKIs作為一線治療的情況，而對(duì)于一線免疫療法失效的患者，現(xiàn)有的二線治療選擇并不足以滿足他們的治療需求。

而針對(duì)這一需求的探索，目前卻難以提供滿意的數(shù)據(jù)。截至目前，無(wú)論是TKIs、免疫療法，還是免疫療法聯(lián)合TKIs的組合，在免疫療法治療后病情進(jìn)展的患者群體中的研究結(jié)果都堪稱“災(zāi)難級(jí)”表現(xiàn)。

例如，在今年的ASCO會(huì)議上公布的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于接受現(xiàn)行一線標(biāo)準(zhǔn)治療（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）后病情進(jìn)展的患者，再采用免疫+TKI（瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗）的策略，最佳客觀緩解率僅為5.9%，在68例患者中只有4例對(duì)該方案有響應(yīng)。

而強(qiáng)悍的納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗組合，似乎也沒(méi)有太大的發(fā)揮空間，在一些比較突出的回顧性研究中，客觀緩解率也只在20%左右。

相較于前者，免疫治療進(jìn)展所面臨的挑戰(zhàn)更需要迅速解決畢竟，因?yàn)槊庖忒煼ǖ耐怀霪熜В�其在肝癌一線治療中的地位日益穩(wěn)固。

我國(guó)2022年版的《原發(fā)性肝癌診療指南》已將免疫療法作為一線治療的首選。根據(jù)《覓健肝癌患者生存質(zhì)量調(diào)查2022》的數(shù)據(jù)顯示，早在2022年中國(guó)肝癌患者接受免疫治療的比例已達(dá)到44.7%，這一數(shù)字在近年來(lái)必然還會(huì)顯著增加。

這也使得，免疫耐藥的問(wèn)題將出現(xiàn)在更多肝癌患者中。因此，目前肝癌后線治療亟需強(qiáng)有力的“藥物”出現(xiàn)，尤其是對(duì)于那些對(duì)免疫療法產(chǎn)生耐藥的肝癌患者，需要有明確的證據(jù)支持其療效。

/ 02 / 變局在時(shí)刻發(fā)生

盡管挑戰(zhàn)巨大，但從全球范圍來(lái)看，勇于進(jìn)入該領(lǐng)域的藥企并不少，這也意味著變局可能隨時(shí)發(fā)生。基于過(guò)去幾年的探索，以精準(zhǔn)治療為思路研發(fā)的靶向藥物已經(jīng)展現(xiàn)出較大的潛力。

例如，在2024年的ESMO大會(huì)上，和譽(yù)醫(yī)藥公布的FGFR4抑制劑依帕戈替尼的最新研究成果，為肝癌后線治療帶來(lái)了新的希望。

這項(xiàng)研究是關(guān)于依帕戈替尼單藥治療FGF19過(guò)表達(dá)的晚期肝細(xì)胞癌患者。入組的患者中，高比例為“預(yù)后特征差”的群體。

具體來(lái)看，220mg每日兩次治療組中，BCLC分期C期占比95%，意味著大部分都是晚期肝癌患者（BCLC分期分為0、A、B、C、D，D級(jí)最嚴(yán)重，C級(jí)僅次之）。

該部分群體中，AFP≥400比例（預(yù)示著惡性程度更高）達(dá)到82.5%，并且77.5%的患者伴隨肝外轉(zhuǎn)移。

并且，64.9%的患者已經(jīng)接受過(guò)至少兩線治療，85.1%的患者接受過(guò)ICI治療，75.7%的患者接受過(guò)ICIs和mTKIs治療，意味著大部分是現(xiàn)有治療均失效的患者。

然而，在看似治療更具挑戰(zhàn)性的患者群體中，依帕戈替尼展現(xiàn)出了卓越的療效：在依帕戈替尼220mg每日兩次治療組中，總ORR達(dá)到了36.8%。

目前，針對(duì)經(jīng)TKIs治療后病情進(jìn)展患者的二線療法中，表現(xiàn)最好的納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗組合ORR僅在32%左右，并且是在患者預(yù)后特征遠(yuǎn)優(yōu)于依帕戈替尼臨床的情況下取得的。

而在類似的群體中，“O+Y”組合針對(duì)經(jīng)ICI治療后的患者，回顧性研究中表現(xiàn)較好的ORR僅在20%左右。

這表明，依帕戈替尼有潛力成為免疫療法治療后進(jìn)展患者的有力支持。確實(shí)如此，一些反應(yīng)者表現(xiàn)出了深度反應(yīng)。

例如，一名37歲男性FGF19陽(yáng)性肝細(xì)胞癌患者，之前接受過(guò)信迪利單抗+貝伐珠單抗治療。在第3周期時(shí)，目標(biāo)病灶觀察到89%的快速腫瘤縮小，第5周期時(shí)目標(biāo)病灶達(dá)到完全緩解。

更重要的是，依帕戈替尼有望治療免疫療法和多靶點(diǎn)抑制劑均失效的患者。

肝癌現(xiàn)行的藥物主要為ICI和以抗血管生成為主要機(jī)制的TKI，一旦兩種治療機(jī)制藥物均失效，患者可選的治療藥物極為有限。

在2024年ESMO上公布的數(shù)據(jù)顯示，接受過(guò)ICI和TKI治療的患者中，220 mg每日兩次的依帕戈替尼的總應(yīng)答率達(dá)到了44.8%，mDoR為7.4個(gè)月，mPFS為5.5個(gè)月。

對(duì)于預(yù)后特征更差的患者群體，依帕戈替尼同樣展現(xiàn)了快速起效和深度緩解的特點(diǎn)，實(shí)屬不易。參考過(guò)往免疫療法二線療法的關(guān)鍵臨床，mPFS通常不超過(guò)3個(gè)月。

這也表明，在這類醫(yī)療需求尚未得到滿足的患者群體中，依帕戈替尼有更大的潛力。

同時(shí)，在安全性方面，依帕戈替尼也展現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其不良反性類型與抗血管生成藥物不同，在臨床上更易于管理。

總體而言，依帕戈替尼在多個(gè)維度上展現(xiàn)的積極數(shù)據(jù)，不僅提供了一種全新的治療機(jī)制來(lái)對(duì)抗肝癌，而且為未來(lái)開(kāi)發(fā)多種聯(lián)合治療方案奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。這也意味著，它有望改變肝癌治療的格局，成為新的“game changer”。

/ 03 / 打破傳統(tǒng)思維框架

對(duì)于制藥企業(yè)而言，肝癌治療藥物無(wú)疑是一個(gè)值得重視的領(lǐng)域。

從全球視角來(lái)看，肝細(xì)胞癌的患者群體龐大，尤其是在中國(guó)。肝癌每年全球新發(fā)病例約100萬(wàn)，中國(guó)占其中的大約50%，并且目前正處于發(fā)病率逐年上升的階段。

這也表明，在迫切的臨床需求驅(qū)動(dòng)下，一種有效的治療方案擁有巨大的潛力。正因如此，侖伐替尼能夠成為重磅藥物，其在中國(guó)市場(chǎng)的銷售額峰值甚至超過(guò)了10億元人民幣。

同樣的邏輯，適用于未來(lái)的“game changer”�？雌饋�(lái)，依帕戈替尼也具有這樣的潛力。

FGF19陽(yáng)性患者大約占患者總數(shù)的30%，在中國(guó)對(duì)應(yīng)的依帕戈替尼潛在適用人群約有15萬(wàn)人，市場(chǎng)規(guī)模龐大。

目前，依帕戈替尼不僅在后線治療中進(jìn)行探索，依帕戈替尼聯(lián)合ICI的前期效果也十分積極：

220mg BID聯(lián)用阿替利珠隊(duì)列，在FGF19過(guò)表達(dá)肝細(xì)胞癌患者中顯示出突出的療效，ORR達(dá)50%，刷新針對(duì)經(jīng)治肝癌的在研新藥記錄，同時(shí)驗(yàn)證了 FGF 陽(yáng)性肝細(xì)胞癌患者中 PD-L1 抑制劑與 FGFR4 抑制劑的潛在協(xié)同效應(yīng)，體現(xiàn)了依帕戈替尼往前線延伸的潛力。

如果數(shù)據(jù)保持優(yōu)異，依帕戈替尼或許有成為“重磅炸彈”的潛力。

不管依帕戈替尼后續(xù)表現(xiàn)如何，其都已經(jīng)行業(yè)帶來(lái)重要啟示：即，面對(duì)肝癌治療的新挑戰(zhàn)，我們可能需要打破傳統(tǒng)思維框架，跳出傳統(tǒng)ICI和TKI的范圍。

期待在肝癌治療領(lǐng)域能夠出現(xiàn)更多的突破性藥物。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，這意味著他們的將有更多的、效果更為顯著的治療選擇。

       原文標(biāo)題 : ESMO 2024｜肝癌治療大變局