近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的“廣譜抗癌藥”引起的討論可能會成為傳播學(xué)上的一個經(jīng)典案例。首先，癌癥是一個全民話題，非常容易吸引大家關(guān)注；其次，癌癥病癥復(fù)雜、治療方式多樣，大家都希望有一個“清晰的解決方案”，能夠攻克癌癥；最后，信息傳遞越來越快、越來越直接，缺少專業(yè)的“把關(guān)人”，一則消息的影響力能夠被指數(shù)級放大。

廣譜抗癌藥消息出來之后，動脈網(wǎng)第一時間聯(lián)系了相關(guān)廠商拜耳公司和業(yè)內(nèi)專家，就事件和藥物本身進(jìn)行了解讀。

文章分成四個部分：

1．專家答疑，“神藥”為什么不神；

2．“神藥”真實(shí)面貌解析，局限何在；

3． 廣譜抗癌藥大起底，國內(nèi)外各大藥企在進(jìn)行怎樣的研發(fā)和產(chǎn)品儲備；

4． 戰(zhàn)勝癌癥，還在路上。

專家答疑，“神藥”不神

動脈網(wǎng)采訪了春風(fēng)健康、銘研醫(yī)藥總裁兼CEO何小炳先生，他給出了對廣譜抗癌藥事件的解讀。

動脈網(wǎng)：廣譜抗癌藥是否真的具有“神奇”功效，能夠“治愈”那么多癌癥，某些評論稱“應(yīng)答”高，從實(shí)際效果而言，這個藥的效果到底如何？

答：首先應(yīng)該明確的一點(diǎn)是：癌癥不能“治愈”，目前的治療目標(biāo)是延長患者的總生存期。關(guān)于“應(yīng)答”可以這么理解，就是腫瘤細(xì)胞對于正在使用的藥品有反應(yīng)。

所謂的廣譜抗癌藥，實(shí)際是指，對多個不同類型的腫瘤靶點(diǎn)都有作用。在這些靶點(diǎn)中，有的靶點(diǎn)對于該種藥品敏感程度較高，可能療效就比較顯著，比如說表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物下降，腫瘤縮小等。有的靶點(diǎn)對于該種藥品敏感程度不那么高，效果就沒那么顯著，可能就表現(xiàn)為腫瘤控制住不長大、病情不惡化等。這些在臨床上來講，都屬于正向意義，因?yàn)檠娱L了患者的存活時間。

另一方面，患者在用腫瘤組織進(jìn)行基因檢測的時候，結(jié)果會顯示某個靶點(diǎn)的突變率是多少。如果患者突變率高的靶點(diǎn)剛好是對應(yīng)于該種藥品敏感的靶點(diǎn)，就會取得很好的治療效果。如果患者突變率高的靶點(diǎn)不在該藥的目標(biāo)靶點(diǎn)范圍內(nèi)，則效果不理想。

患者在腫瘤治療的過程中，不應(yīng)該迷信廣譜抗癌藥。應(yīng)該結(jié)合自身情況，尋找敏感度最高的藥品來進(jìn)行治療。

動脈網(wǎng)：橫向來看，除了拜耳公司之外，還有沒有其他的公司在“廣譜”抗癌藥上有布局，包括已經(jīng)獲批的和正在研發(fā)（臨床）階段的。

答：從科研的角度講，“廣譜抗癌藥”這一說法并不十分嚴(yán)謹(jǐn)，如果將適用多種癌癥的藥物稱為廣譜抗癌藥的話，目前在廣譜抗癌藥上布局的公司還是比較多的，例如目前已上市的且有大量臨床數(shù)據(jù)證明有效的“廣譜”抗癌藥，就是PD－1類藥物，包括MSD的帕博麗珠單抗和BMS的納武單抗，它們其實(shí)只針對了一個靶點(diǎn)，但是這個靶點(diǎn)是在人體的免疫系統(tǒng)上的，所以它能喚醒人體自身對于腫瘤組織的對抗，從而起到消滅癌細(xì)胞的作用。除了MSD和BMS之外，羅氏有Atezolizumab，另外，輝瑞和阿斯利康也在PD－1領(lǐng)域有布局，但未上市。

剛才所說的PD－1屬于生物大分子，在化藥小分子領(lǐng)域，也有“廣譜”抗癌藥，他們是針對多個靶點(diǎn)的。例如，前段時間上市的卡博替尼、FDA剛剛批準(zhǔn)上市的Larotrectinib，以及我國正大天晴研發(fā)的安羅替尼等。這一類的“廣譜”抗癌藥，可能就會出現(xiàn)我前面所說的，對不同靶點(diǎn)的敏感程度不同的情況，這可能就會導(dǎo)致，對于某些癌癥，它可能是一線藥品，對于某些癌癥，它可能就只能是二線或三線藥品了。

動脈網(wǎng)：“廣譜”抗癌藥是否是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)上的巨大進(jìn)步，縱向看，藥學(xué)上還有哪些里程碑、標(biāo)志性事件（近20年）。

答：廣譜抗癌藥本身就是靶向藥，只是他針對的靶點(diǎn)多，或者是針對單個靶點(diǎn)卻會對多種癌癥起作用。靶向藥的出現(xiàn)本身就是醫(yī)學(xué)界和藥學(xué)界的重大里程碑，他們使癌癥的治療更加精準(zhǔn)化。諾華治療白血病的格列衛(wèi)，也就是《我不是藥神》電影中的那個藥，就是世界上第一個腫瘤靶向藥。它的研發(fā)歷程十分曲折，中間耗時數(shù)十年時間，最終獲批上市。這個藥品給美國帶來了5位世界級的科學(xué)家。

后來對于生物藥的開發(fā)，也是一個重大里程碑，因?yàn)橐幌伦影阉幬镅邪l(fā)的范圍拓寬到另外一個領(lǐng)域。并且對于生物藥的開發(fā)，也是各大制藥企業(yè)爭相競逐的領(lǐng)域。因?yàn)榭赡芎芏嘣诨�藥小分子中面臨的困境，在生物大分子中都有機(jī)會找到答案。例如，羅氏的赫賽汀，治療乳腺癌的靶向藥，因其令人矚目的療效，切實(shí)增加了乳腺癌患者的壽命。

隨著導(dǎo)致腫瘤的靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，藥學(xué)研發(fā)科學(xué)家對于新靶點(diǎn)對應(yīng)藥品的開發(fā)力度也在不斷加大，相信未來還會有更多的腫瘤“神藥”問世。

“神藥”真實(shí)面貌解析

美國FDA在11月26日公布了larotrectinib的獲批信息，原標(biāo)題為“FDA批準(zhǔn)Larotrectinib用于治療NTRK基因融合實(shí)體瘤”。

圖片來源：FDA官網(wǎng)

Larotrectinib用于治療無已知耐藥突變的，廣泛轉(zhuǎn)移或局部手術(shù)治療效果不好的，現(xiàn)有治療方案進(jìn)展或無可替代治療方案的，NTRK基因融合的成人和兒童實(shí)體瘤患者。

拜耳提供的資料顯示，NTRK基因融合屬于染色體改變，其結(jié)果會產(chǎn)生構(gòu)象激活的異常TRK融合蛋白，其作用為腫瘤驅(qū)動因子，在腫瘤細(xì)胞系中可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。

Larotrectinib由拜耳和Loxo腫瘤公司聯(lián)合開發(fā)，是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的TRK抑制劑，可專門抑制這些蛋白。TRK融合被發(fā)現(xiàn)存在于成人和兒童的許多類型的腫瘤中。在支持此次獲批的臨床試驗(yàn)中，Larotrectinib在多種獨(dú)特的腫瘤類型中顯示了臨床獲益，包括肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、GIST、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、涎腺腫瘤和嬰兒纖維肉瘤。

TRK融合腫瘤的診斷可通過特定的檢測方法，包括使用新一代測序技術(shù)（NGS）和熒光原位雜交（FISH）對NTRK基因融合進(jìn)行鑒定。腫瘤中存在NTRK基因融合的患者適合被選擇接受Larotrectinib治療。

“Larotrectinib的獲批為TRK融合癌癥患者帶來了首個治療藥物，這是許多人多年以來努力工作和研究的結(jié)果。TRK融合是罕見的，但卻存在于許多不同的腫瘤類型。在這個精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時代，我們正履行拜耳的承諾，為患者和醫(yī)生提供價值，推動癌癥護(hù)理的未來�！卑荻�處方藥事業(yè)部執(zhí)行委員會成員，腫瘤戰(zhàn)略業(yè)務(wù)部門負(fù)責(zé)人RobertLaCaze先生表示，“為那些具有NTRK基因融合的晚期實(shí)體瘤患者提供專門的治療方案是非常有意義的�！�

“NTRK基因融合是一種罕見的癌癥驅(qū)動因子，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Larotrectinib對于此類腫瘤的治療是一個重要的里程碑。我曾經(jīng)親自見證Larotrectinib的治療，它是專門為這種致癌驅(qū)動基因而量身定制的，而與患者的年齡和腫瘤類型無關(guān)。”Sloan－kettering癌癥中心早期藥物開發(fā)服務(wù)主任，暨Larotrectinib一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的全球研究負(fù)責(zé)人David－Hyman博士介紹，“現(xiàn)在，我們有了首個已獲批的針對這種基因改變的且與腫瘤類型無關(guān)治療藥物�！�

Larotrectinib的主要關(guān)注點(diǎn)在于其適用范圍、治愈率和價格。

首先，Larotrectinib確實(shí)適用于多種實(shí)體瘤，但是作為一種靶向藥，它必須要檢測到特定的基因融合——即NTRK基因融合才會有效，根據(jù)Loxo的CEO Josh－Bilenker在接受華盛頓郵報的采訪時的說法，NTRK突變發(fā)生在大多數(shù)實(shí)體瘤類型的不到1％，但在惡性腫瘤如成人唾液癌和嬰兒纖維肉瘤中很常見。在美國，每年估計只有2000至3000人患有與NTRK相關(guān)的癌癥。

其次，關(guān)于“治愈率”，正確的說法應(yīng)該是緩解率，Larotrectinib獲批的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其進(jìn)行了樣本量55人的臨床試驗(yàn)，在成人和兒童多種類型的實(shí)體瘤中，總體緩解率（ORR）為75％（95％ CI，61％，85％）［22％完全緩解（CR）和53％部分緩解（PR）］。

最后是其定價，官方給出的定價是30天成人膠囊供應(yīng)的批發(fā)購置價格為32800美元，兒童口服液體的成本將基于患者的表面積，但每月起價為11000美元。不過目前預(yù)計大多數(shù)保險公司將藥品和病人的自付費(fèi)用定為每月20美元或更低。拜耳表示，它將向有需要的患者提供支付援助，并且如果藥物在前三個月沒有提供臨床益處，他們會向付款人和患者退還藥物費(fèi)用。

Larotrectinib主要信息一覽

數(shù)據(jù)來源：拜耳官網(wǎng)、公開信息整理

另外，和許多藥物一樣，Larotrectinib長期使用也會產(chǎn)生耐藥性，目前拜爾和Loxo公司已經(jīng)在開發(fā)針對新突變的第二代藥物。

“廣譜抗癌藥”大起底

前面提到，只要某種藥品適用于多種疾病，那么它就可以被冠上“廣譜”之名。如40多年前就開始應(yīng)用于臨床的廣譜抗癌藥卡莫司汀，由于其分子質(zhì)量小，β－氯乙基親脂性較強(qiáng)，血漿蛋白結(jié)合率低等優(yōu)點(diǎn)，可以迅速通過血腦屏障，臨床上主要用于治療腦部腫瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，是腦部原發(fā)腫瘤（如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤）及繼發(fā)腫瘤術(shù)后首選藥物。近年，卡莫司汀還開發(fā)出聯(lián)合用藥方案，以治療胃癌、直腸癌、支氣管癌等，臨床開發(fā)長盛不衰。

以及大名鼎鼎的紫杉醇，紫杉醇是一種作用機(jī)制獨(dú)特的廣譜周期特異性抗腫瘤藥物，可促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻止細(xì)胞有絲分裂，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)缺氧細(xì)胞氧合和抗腫瘤血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放射線的反應(yīng)。其適應(yīng)癥包括卵巢癌和乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線和二線治療。以及頭頸癌、食管癌，精原細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等的治療等。

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）中的刺孢霉素也是一族既有廣譜抗菌活性又能強(qiáng)效殺傷多種腫瘤細(xì)胞的抗生素細(xì)胞毒素，其和DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的小溝結(jié)合，通過Bergman環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)生苯環(huán)雙自由基，切割DNA雙螺旋骨架并殺傷腫瘤細(xì)胞。基于刺孢霉素開發(fā)的藥物在急性髓性白血病、復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病已有應(yīng)用。

當(dāng)然，業(yè)界現(xiàn)在最看好的“廣譜抗癌藥”還應(yīng)屬PD－1／L1單抗藥物，因?yàn)槠鋸V譜的性質(zhì)以及跟許多藥物聯(lián)合用藥的潛力，使得市場對于PD－1單抗的未來前景十分期待。目前已經(jīng)上市的PD－1單抗有O藥、K藥，以及剛剛上市的再生元／賽諾菲的Libtayo（cemiplimab－rwlc）；已上市的PD－L1單抗包括羅氏的Tecentriq（atezolizumab）、阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）、輝瑞／德國默克的Bavencio（avelumab）。

據(jù)申萬宏源研報，目前國內(nèi)百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物的PD－1產(chǎn)品均已申報多個適應(yīng)癥的臨床階段。

4款國產(chǎn)PD－1臨床進(jìn)度

資料來源：insight，申萬宏源研究

另外，CAR－T療法在某種程度上也可以稱為“廣譜”抗癌技術(shù)，該療法首先從病人體內(nèi)提取T細(xì)胞，之后利用CAR結(jié)構(gòu)給T細(xì)胞裝備好“精準(zhǔn)制導(dǎo)武器”（即識別癌癥的靶點(diǎn)），大量擴(kuò)增之后再植入患者體內(nèi)，使患者獲得對具體癌癥的免疫力。

目前已有兩款CAR－T上市，分別是諾華的KYMRIAH（適應(yīng)癥為末線25歲患者的急性淋巴性白血病ALL和末線DLBCL）和Kite的YESCARTA（適應(yīng)癥為末線彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL）。除此之外，還有諸多針對不同靶點(diǎn)的CAR－T療法處于臨床試驗(yàn)中，較為著名的有Juno／新基的JCAR017、Cellectis／輝瑞的UCART19、藍(lán)鳥的bb2121、金斯瑞旗下南京傳奇的LCAR－B38M等。

部分CRT－T產(chǎn)品進(jìn)度

資料來源：藥渡，F(xiàn)DA，申萬宏源研究

但是，無論是哪類“廣譜抗癌藥”，在適應(yīng)癥上都有局限性，靶向藥都不“廣譜”，“廣譜”則不精準(zhǔn)。

戰(zhàn)勝癌癥，還在路上

從全球數(shù)據(jù)看，高競爭力的跨國藥企研發(fā)投入亦相對較高。數(shù)據(jù)顯示，全球研發(fā)投入前十的藥企2017年研發(fā)／銷售收入占比基本在20％以上，最高達(dá)到45％。

2017年全球研發(fā)投入TOP10藥企

數(shù)據(jù)來源：公司公告，米內(nèi)網(wǎng)，動脈網(wǎng)整理

跨國藥企的全球競爭力與其高研發(fā)投入不無關(guān)系，持續(xù)的研發(fā)投入催生了高質(zhì)量的藥物產(chǎn)出，誕生了“重磅炸彈”。某些藥企的一款藥物就能在全球?qū)崿F(xiàn)超百億美元的銷售收入，并領(lǐng)先市場數(shù)年，為企業(yè)帶來的豐厚的利潤。

無論是之前全民熱議的《我不是藥神》，還是近期引起討論的“廣譜抗癌藥”，實(shí)際上是普羅大眾對戰(zhàn)勝疾病、戰(zhàn)勝癌癥美好的希望。

戰(zhàn)勝癌癥，還在路上。