Cancers:褪黑素通過LncRNA抑制DNA修復(fù)、增強肝癌化療敏感性
文章背景簡介
BACKGROUND INTRODUCTION
肝癌(HCC)是最難治的惡性腫瘤之一,特別是當它進展到晚期并且手術(shù)切除不再可行時,化療基本上就是這些患者可用的唯一選擇。依托泊苷(VP16)和喜樹堿(CPT)是臨床上常用的化療藥物,可誘導(dǎo)癌細胞DNA損傷并導(dǎo)致細胞凋亡。然而,由于突變的積累,大多數(shù)HCC細胞中的DNA修復(fù)系統(tǒng)異常活躍、DNA修復(fù)能力提高,導(dǎo)致化療效果差。最近的研究表明,當癌細胞中的DNA修復(fù)途徑被阻斷時,化療和放療的效果可以被顯著增強,因此,一些DNA修復(fù)阻斷劑已被廣泛用于臨床治療,這類藥物可以減少化療藥物的劑量,提高其治療效果。
DNA損傷修復(fù)是維持染色體穩(wěn)定性的重要機制,DNA修復(fù)過程中蛋白質(zhì)的失調(diào)增加了DNA突變的可能性,并會導(dǎo)致細胞死亡或致癌。DNA修復(fù)機制可細分為兩大類:雙鏈斷裂修復(fù)( DSBR )和單鏈斷裂修復(fù)( SSBR ) 。同源重組( HR )是DSBR的主要機制,RAD51是參與這一過程的關(guān)鍵蛋白。RAD51蛋白會結(jié)合單鏈DNA以促進HR完成DNA修復(fù),如果抑制RAD51表達則會強烈阻礙DNA修復(fù)過程。因此,許多RAD51抑制劑已被確認為HCC治療的輔助療法,并已被證明能增強化療和放療的效果。
褪黑素是人腦中松果體分泌的主要激素。 除了調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期外,褪黑素及其代謝產(chǎn)物還是很強的自由基清除劑,可減少生理代謝過程中產(chǎn)生的過氧化物對細胞造成的損害。此外,褪黑素可以激活免疫,抑制血管生成和細胞生長,并抑制幾種癌癥的轉(zhuǎn)移。雖然最近有研究報道褪黑素可以抑制肝癌細胞系的生長和轉(zhuǎn)移,但研究結(jié)果僅限于細胞實驗,其下游調(diào)控機制尚不清楚。
2018年,臺灣長庚大學(xué)的Chin-Chuan Chen等人在《Cancers》(IF=5.326,醫(yī)學(xué)2區(qū))發(fā)表了題為“Melatonin Sensitizes Hepatocellular Carcinoma Cells to Chemotherapy Through Long Non-Coding RNA RAD51-AS1-Mediated Suppression of DNA Repair”的文章。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.彗星實驗:又稱單細胞凝膠電泳實驗,是由Ostling等于1984年首次提出的一種通過檢測DNA鏈損傷來判別遺傳毒性的技術(shù)。
2.免疫熒光
3.HR分析
4.全轉(zhuǎn)錄組測序
5.小鼠異種移植實驗
6.免疫組織化學(xué)染色
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
大多數(shù)肝癌( HCC )細胞的DNA修復(fù)系統(tǒng)由于累積突變而異;钴S,DNA修復(fù)能力提高,從而導(dǎo)致對化療和放療的抵抗。因此,靶向DNA修復(fù)機制是HCC中常見的治療方法,可以增強癌細胞對DNA損傷的敏感性。在這項研究中,作者分析了褪黑素的抗HCC作用并闡明了其調(diào)節(jié)機制。功能分析實驗結(jié)果表明:褪黑激素除抑制HCC細胞的增殖、遷移和侵襲能力外,還會抑制其DNA修復(fù)能力,從而促進化療和放療的細胞毒性。全轉(zhuǎn)錄組與功能獲得及喪失分析顯示:褪黑素會誘導(dǎo)長鏈非編碼RNA(LncRNA)RAD51-AS1的表達,該LncRNA可與RAD51 mRNA結(jié)合并抑制其翻譯,從而有效降低HCC細胞的DNA修復(fù)能力,提高其對化療和放療的敏感性。動物模型進一步證明,與單一療法相比,褪黑素和化療藥物依托泊苷(VP16)的組合可顯著抑制腫瘤生長。我們的研究結(jié)果表明,褪黑素是HCC化療和放療的潛在輔助治療方法。
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